• 致病基因的追捕手 鄔哲源

    2020-01-13
    策畫/中華民國人類遺傳學會 總策畫/林炫沛理事長 整輯/黃慧玫 圖片設計/Anita 本文出處/摘錄自山谷文教出版《深耕台灣 人類遺傳學會與先天性疾病的20年歳月》 懷抱著救人的夢想,然而不是醫師、也不是護理師,就無法實現願望嗎?中央研究院資深研究員鄔哲源博士說:「只要有心,就算不是醫師、護理師也可以救人」! 他原本就讀台大農業化學系,曾經參與中研院院士陳垣崇教授研發罕見疾病龐貝氏症解藥的過程,如今在中研院生醫所致力於基因醫藥的研究,期望找出國人的各種致病基因,開發出新藥。 持續致力於救人的研究,力倡提升用藥安全 鄔哲源博士於1997年離開杜克大學回台,在台中中國醫藥大學附設醫院服務,2000年人類基因解碼成功,全世界開始積極投入基因體醫學的研究。在美國的陳垣崇教授當時個人的研究領域正處於日正當中,然而2001年受中研院李遠哲院長感召,決定返台接掌中研院生醫所,希望能帶領台灣「基因體醫學研究」與世界頂尖團隊並駕齊驅。 在陳垣崇教授回台前,台灣在基因體醫學的研究上,與國際頂尖學術機構有蠻大的差距,在他的想法,人類基因成功解碼,代表全世界都在同一個起跑點,台灣若能利用自己的優勢,是有機會與世界接軌、在嚴酷的基因體醫學研究競爭中出線。 當時陳垣崇教授沒有從美國帶回任何一位他的人馬,他希望人在台中的鄔哲源博士能再次協助他;鄔博士在此之前,只有研究罕見疾病的經驗,對他來說,基因體醫學頗具挑戰性,不是他所擅長的,但基於過去在陳教授實驗室的愉快且有成就之經驗,經過短暫考慮並與家人討論之後,就毫不猶豫的離開台中家人,隻身前往台北南港的中央研究院,幫助陳垣崇教授建立台灣第一個與國際頂尖團隊接軌的核心實驗室──「國家基因型鑑定中心」。 十多年來,團隊在陳垣崇院士的領導下,在尋找各類疾病的致病基因研究中,能夠繳出很亮麗的成績單,主事者的遠瞻很重要,基礎的設備也是另一個成功必備的要素,「國家基因型鑑定中心」的設置奠定了這十多年來台灣研究基因體醫學很好的基礎。 團隊經過十多年的全心投入,有許多拔國際頭籌的學術成就,令鄔哲源博士津津樂道;其中第一個打響團隊國際知名度的研究成果,就是在陳垣崇院士的領導下,找到引起致命的嚴重藥物不良反應──「史蒂芬強生症候群」(Stevens-Johnson Syndrome;SJS)之背後基因及其致病機轉! 台灣的「史蒂芬強生症候群」,最常發生在使用抗癲癇藥物或是治療痛風服用降尿酸藥物的病人身上,每年百萬人中約有8人的發病率,其中每百萬人服用卡巴氮平患者,就有約2000人會發生「史蒂芬強生症候群」。 鄔哲源博士說,如果一個藥物會引起那麼多人產生致死的嚴重不良反應,在初期臨床試驗時,應該很快就會被發現,美國FDA一定不會核發藥證許可,但是為何這些藥在初期臨床試驗中,沒被發現會引起嚴重到致死的藥物過敏反應,而可以拿到FDA許可證,順利上市? 推測主要原因是,二、三十年前的藥物研發多半在歐美進行,臨床試驗時找的對象也多半是歐美人種,鄔哲源博士團隊的研究發現歐美人很少帶有這種基因標誌,使用相同藥物發生史蒂芬強生症候群的比率,每百萬人只有一、兩人左右,因此這些藥在上市前的臨床試驗,會產生嚴重藥物不良反應的機率很低。 從這例子來看,不同族群各自的基因結構不一樣,對藥物過敏的基因也不盡相同,因此我們一定要發展自己的基因體醫學,研究成果才能對華人醫療有所裨益。 這是國際藥物基因體學很重要的發現,使台灣在國際上嶄露頭角。鄔哲源博士說,史蒂芬強生症候群一旦發作,對健康和生命危害很大,他認為這個研究的成功,又讓更多台灣人獲救,榮耀中更顯得別具意義。 挑戰更複雜的疾病,找到更多國人的致病基因 鄔哲源博士的研究團隊在基因體醫學研究上,繼前述藥物基因體學研究做出不錯的成績後,在尋找複雜疾病基因的研究方面,如第二型糖尿病、腦中風、思覺失調症、躁鬱症、修格蘭氏症、川崎氏症等,也先後繳出不錯的成績單。 先是與國內多家醫學中心的合作,於2010年率先找到華人第二型糖尿病的易感性基因,發表在國際知名期刊PLoS Genetics。也因為該篇文章的發表,引起亞洲遺傳流行病學家的關注,受邀參加亞州遺傳流行病學聯盟(Asian Genetic Epidemiology Network;AGEN),並成為該聯盟創始會員之一。 在當時,國際有關複雜疾病的研究,多半集中在歐美國家,AGEN的成立,就是希望聯合泛亞洲地區各國(包括台灣、日本、韓國、美國、新加坡等)組成大型疾病聯盟,找出亞洲人在各型複雜疾病,包括第二型糖尿病、高血壓、腎病變、肥胖症等特有的易感性基因。果不其然,沒多久就繳出漂亮的成績單,找出東亞族群特有的血管收縮壓和舒張壓相關的5個基因,其中以ALDH2基因影響血壓情況最顯著。 此研究成果於2011年發表在國際頂尖學術期刊「自然遺傳」(Nature Genetics)。此跨國團隊陸續找到東亞民族有關第二型糖尿病、腎功能、身高體重指數(BMI)等的特有易感性基因,也都發表在「自然遺傳」期刊中。 促進學研醫界大合作,解開川崎氏症之謎 川崎氏症好發於5歲以下的兒童,病理機轉及病因尚不明確,臨床上不易診斷出來,常被診斷為一般感冒甚至腸病毒,如果因為誤診而延誤治療,病童嚴重者有可能致命,也被視為5歲以下兒童的隱形殺手。即使幸運治癒,也可能留下嚴重的心臟血管後遺症──冠狀動脈瘤,是已開發中國家兒童後天性心臟病的主要原因。 川崎氏症在亞洲人口發生率較高,全世界日本的發生率最高,每年每十萬個1~5歲的幼童有188個病例;韓國居次,每年每十萬幼童約有105個病例;台灣的發生率為每十萬幼童約有66個病例。由於日本是全球發生率最高的國家,日本科學家在致力於解開川崎氏症基因研究方面,也一直處於國際領先的地位,日本頂尖研究機構理化學研究所(RIKEN)由中村祐輔博士領導的團隊,從所招募的78個川崎氏症家庭,利用聯結分析統計方法(Linkage analysis),定位並找到第一個川崎氏症的基因:ITPKC,該成果於2008年發表在自然科學雜誌。 反觀台灣研究團隊,從2007年才開始招募病患,希望藉由全基因體關聯分析,找到其他川崎氏症的基因;在此同時,國際上包括新加坡Genome Institute of Singapore(GIS)領銜亞、歐、美、澳四洲的跨多國研究團隊,以及全球川崎氏症盛行率第二的韓國研究團隊,也都如火如荼地想要找出川崎氏症的遺傳基因。 台灣中研院所領導的研究團隊,在相對較少資源、較少病患、較晚起步的狀況下,想要超越眾多國際團隊,實在是天方夜譚!沒想到,最後居然與日本RIKEN團隊同時勝出,鄔哲源博士至今回想起來,還是覺得不可思議。 鄔哲源博士談到這段歷程時表示,「其實踏入川崎氏症的研究是個偶然」,怎麼說呢?中研院研究團隊針對當時國人的複雜疾病進行研究,川崎氏症並不在他們的名單上面,那怎麼會開始投入呢?這要歸功於台大醫學院的呂鴻基教授,呂教授申請到在台灣主辦國際川崎氏症學術研討會,身為主辦國,為恐研討會時沒有川崎氏症的基因研究成果可發表,特別商請陳垣崇院士的中研院研究團隊,與國內醫學中心合作尋找可能引發國人川崎氏症的易感性基因。 經由與馬偕醫院及中國醫藥大學附設醫院的合作,研究團隊在招募不到500個病患時先進行分析,結果並不是很顯著;但為求快速在國際川崎氏症基因研究打出名號,研究團隊就先行投稿到一篇影響力較小的期刊,於2011年在PLoS One,發表了世界第一個華人川崎氏症全基因體分析的論文,也因為這篇論文的發表,吸引了國內、外研究川崎氏症學者的注意。 為了能有更顯著的結果,研究團隊打鐵趁熱,邀請台灣12個醫學中心,包括小兒感染、小兒心臟等專科醫師,招募更多的病患,果然在招募不到1000個病患時,進行分析後,就找到很顯著的結果──川崎氏症是BLK和CD40基因變異所致,團隊迅速投稿到國際基因研究頂尖期刊「自然遺傳」,2012年很幸運地獲得期刊接受發表。 在發表後,鄔哲源博士才知道中研院研究團隊的發現,竟然與日本理化學研究所的發現幾乎雷同,兩團隊在不到兩星期的時間,相繼投稿至同個學術期刊,同時被接受,訪問當時,鄔博士說「好險」,如果再晚一點,可能就沒機會被「自然遺傳」接受並刊登了,國際科研競爭很嚴酷,只有第一,沒有第二! 中研院研究團隊之所以能快速找到川崎氏症的致病基因,鄔哲源博士分析有幾個關鍵點:(1)台灣的小兒專科醫師臨床經驗非常豐富,他們對川崎氏症的診斷正確率高;(2)中研院一開始建構的基因型鑒定平台,所產生的結果非常準確;(3)他所帶領的研究團隊,包括基礎、統計分析、生物資訊人才,他們在全基因體基因分析方面,有很充分的經驗,所以能在很短的時間內找到可疑位點並驗證。 鄔哲源博士說,其實一開始他們認為:「日本研究團隊的各項條件都比較好,招募數千例的川崎氏症病患對他們來說很容易達到,相對能先一步找到川崎氏症的易感性基因。」因而一度想放棄,但台灣這邊卻由於鄔哲源博士的召集,意外促成了中研院與全台各大醫學中心小兒心臟科與感染科醫師的通力合作,和世界頂尖的研究團隊競爭,最後與日本團隊同時發現及發表,讓台灣再次在國際基因研究的舞台發光發熱。  揪出致病基因,促進疾病預防 鄔哲源博士說,從事這麼多年的研究,他開始越來越能理解,人類大部分疾病都與基因有關,基因變異沒有好壞,端視個人如何掌握,如果能知道自己的基因背景,會對自身的健康很有幫助。鄔博士以自己為例,他到四十幾歲才發現自己帶有高血壓基因,遺傳自他的父親,他的高血壓不僅屬於年輕型高血壓,更屬於難治型,他說:「我不胖,從年輕時就一直有運動的習慣,但是我的血壓有時即使服藥也很難控制!」 面對自己帶有遺傳基因,鄔哲源博士努力改變生活型態(Life style)。他發現,只要體重降到一定的數字,即使不吃藥,血壓也不會升高;若體重一旦增加,即使服用藥物也很難控制。所以他天天量血壓、控制飲食、儘量運動,以維持體重;事實上採訪當天,筆者就在電梯裡遇到拿著兩瓶礦泉水,才剛從戶外運動回來的鄔哲源博士。 他說,慢性病的發生除了本身帶有基因以外,生活型態也是影響因子。例如他們團隊發現的國人第二型糖尿病基因,遺傳只主宰26%的發病因素,其餘是受到飲食和運動等生活習慣所影響,只要減輕5~10%的體重,糖尿病發病機率就可以降低60%。因此鄔哲源博士提醒大家不要怕檢查出有致病的基因,一旦發現有疾病的易感基因,只要及早檢查,並且維持健康的生活型態,就可幫助預防疾病。

  • 新生兒絕症「龐貝氏症」解藥發明人 陳垣崇

    2020-01-10
    策畫/中華民國人類遺傳學會 總策畫/林炫沛理事長 整輯/黃慧玫 圖片設計/Darren 本文出處/摘錄自山谷文教出版《深耕台灣 人類遺傳學會與先天性疾病的20年歳月》 國父歷經10次革命失敗,第11次才成功,而研發出有「千年絕症」、「新生兒絕症」之稱的「龐貝氏症」(Pompe Disease)解藥的中央研究院院士陳垣崇,在研發出解藥前遭遇過數百次失敗,且持續燃燒熱情進行研究,整整投入了15個年頭才看到成果,真是太不簡單了! 喜歡做研究,想幫助最需要的病人 成功研發出「新生兒絕症-龐貝氏症」的罕見疾病解藥,又位居中研院院士之崇高學術地位,大家可能會視陳垣崇為天之驕子。事實上有一次他在接受媒體採訪時說,曾有雜誌社邀請他參加座談會,當他看到座談會海報寫著「30而立、35歲賺到1000萬」,他就趕緊向對方說:「你們可能找錯人了,因為我到35歲才找到第一份工作!」在此之前,他醉心於研究,在美國研讀時,他志不在當醫師賺錢,而是一天到晚泡在研究室,太太帶著兩個小孩還要工作貼補家用,常常忍不住對他抱怨,但仍無法阻止他,因為做研究是他最夢寐以求的一生職志。 陳垣崇的學業成績一直非常優異,父親是兒科名醫陳炯霖,一直希望陳垣崇能繼承醫缽,但是他很喜歡做研究,希望能進化學系,他的父親為了吸引他選擇醫學系,跟他說:「當醫師也可以做研究啊!」為了不違背父親的期待,他在大學保送時選擇台大醫學系。 進入醫學系之後,陳垣崇本來還是覺得這個系不是他的興趣,直到醫學系六年級時,也就是1970年代科學界首次解開一個人類基因的密碼,此研究解析的是紅血球球蛋白的基因,他想:「既然可以發現這項基因,以後一定還有更多基因可以被解開,能了解更多人類疾病。」從此燃起他對醫學研究的熱情。 醫學系畢業後,陳垣崇覺得已經實現父親的願望,具有醫師資格了,就決定要開始尋求自己的夢想;如果要解開致病基因之謎,那麼就要從事人類遺傳相關領域,所以他飛往美國攻讀當時很冷門的人類遺傳學。那時美國有很多遺傳學系,但大多是進行細菌、酵母菌和病毒的研究,只有三個學校的遺傳系和人類研究有關,他選擇其中一所哥倫比亞大學攻讀博士。 談起自己對研究的喜愛,陳垣崇說,當時他每天都泡在研究室做實驗,只有到很累才會回家睡覺,他的大兒子當時還小,因為很少看到他,還以為他是陌生人呢!  由於基因有問題的病人大多是在小兒階段就會被發現,所以陳垣崇在取得博士學位後,轉往杜克大學醫院接受小兒科臨床住院醫師的訓練,然後在美國國家衛生研究院(NIH)選擇醫學遺傳科進行研究。35歲時回到杜克大學擔任助理教授,開始人生第一份工作,研究的領域都是探討基因和疾病的關係,著重於源頭,把遺傳疾病的基因找出來,主要是如此才能更深入了解致病的機轉,便於醫學上利用基因進行檢測,讓診斷更準確。 這些研究從事了10年,雖然找到疾病的機轉及致病基因可以幫助診斷,但他覺得離「幫助病人」還是差了一段距離。於是他決定轉換跑道,發展治療的領域。 龐貝氏症的一歲魔咒 當時天天看的都是很嚴重的遺傳疾病患者,陳垣崇思索著:「有那麼多的遺傳疾病,如果要進行研究、找出治療方法,那麼要先找到最需要拯救的疾病。」因為他深知研究的困難性,要救就要找最嚴重的才能幫最大的忙。此時他發現,龐貝氏症是遺傳疾病中最致命的,嬰兒如果診斷出罹患此病,其實等於是向父母宣布孩子的死訊,因為根本沒得治,絕大多數的嬰兒活不過1歲。 「一視、二聽、三抬頭、四握、五抓、六翻身、七坐、八爬、九發牙······」。大家可能都聽過這個嬰兒發育的口訣。陳垣崇說,龐貝氏症寶寶出生時看起來是正常的孩子,可是到了2、3個月應該會抬頭,以及4、5個月應該會翻身的階段,龐貝氏寶寶全身還是軟綿綿的,有些可能發育晚了一、兩個月,可能可以抬頭,最多發展到可以翻個身,但就是很少會發展到坐的階段。 所以當父母發現「為什麼寶寶肌肉都沒有力」?而帶來醫院就診時,平均至少已經4~5個月大,當醫院經過一段時間的精密檢查,終於找到病因時,卻也等同於向父母宣布:「你們的寶寶只剩幾個月可以活了!」此時直接面對患兒父母親得到消息的極度悲傷反應,身為人父的陳垣崇很能體會這種椎心之痛,於是他下定決心──要找出治療龐貝氏症的方法! 而加速陳垣崇的研究之路,其實有一個悲傷的故事。他說,當時有一個小女孩在外面的醫院檢查都找不出病因,後來輾轉來到杜克大學陳垣崇的門診,他們花了一段時間進行詳細檢查,最後得到結果告訴小女孩的家人,這個可愛的寶寶沒幾個月可以活了!她的父母不願接受這個結果,雖然知道孩子得的是絕症,還是希望醫師能Do everything,即使是實驗性質的治療,只要有幫助,他們都願意一試。 陳垣崇說,當時可以想到的治療只有骨髓移植,如果可以移植帶有正常細胞的骨髓,或許可以幫助病童體內長出可以生長正常酵素的細胞。可是骨髓治療在當時仍是很新的嘗試,必須醫院通過實驗許可才能進行,同時也因這並非常規治療,保險公司不給付,雖然醫院已經同意他們進行實驗性的治療,但是必須自費20萬美金。這是一筆龐大的費用,小女孩的父母是教會信徒,教會的力量大,他們回到小鎮後,整個鎮的教會幫他們募到20萬美金,正當要著手進行小女孩的骨髓移植手術時,小女孩卻已經等不及,在準備期間就去世了。 陳垣崇參加小女孩的葬禮,目睹了心碎的父母。牧師在致悼辭的時候說:「上帝啊!您賦予這個漂亮的小天使生命,卻又很快的拿回去,必定有其意義。」陳垣崇和醫療團隊因此領悟到,上帝的啟示就是:「要我們趕快把解藥研發出來!」而這對父母也把募到的20萬美金捐出來,跟陳垣崇說:「雖然我們來不及救自己的孩子,但是希望你們可以幫助其他的小孩!」陳垣崇說,這就是他們研究發展的第一筆基金,之後才慢慢爭取到其他的贊助。 歷經15年,終於成功研發出救命解藥 治療龐貝氏症的藥物,陳垣崇整整經歷15年的時間才成功研發出來。他說,患者是因為體內第17對染色體基因異常,體內缺乏「酸性α-葡萄糖苷酶」(acid alpha-glucosidase;GAA)這種酵素來分解肝醣,嚴重的情況下,患者在1歲前就會因心臟及呼吸衰竭而死亡。骨髓移植是希望藉由移植健康者的骨髓,由健康人帶有生產酸性α-葡萄糖苷酶基因的細胞,期望能改造患者的骨髓細胞,生長出可以分泌分解肝醣酵素的細胞。那麼如果可以補充能分解肝醣、又能被人體細胞利用的「酵素」呢? 於是陳垣崇從1991年開始研究製造這個酵素。他說,前面幾年的研究都是在實驗室裡做出來的,可是研發出可以打到動物身上、在動物試驗成功的酵素,跟要用在人身上的可是完全不一樣;動物試驗成功,在人的身上不一定能成功,要發展出人體試驗可用的酵素,規格之高,光靠百萬甚至千萬美金的經費是不夠的,一定要靠業界的幫忙才能承擔如此龐大的研究費用。 陳垣崇說他很幸運,當時和信醫院院長黃達夫和他一樣都在杜克大學教書,聽說他的研究需要經費,幫他引薦給前台泥董事長辜成允(2017年意外跌傷去世),當時辜成允擔任中國橡膠常務董事,該公司在1990年初就開始朝生技製藥發展,所以一聽說陳垣崇要研發新藥的研究動機,還親自到杜克大學拜訪他。 當時辜成允只看了那位來不及接受骨髓移植就去世的小女孩照片,聽完整個令父母心碎的故事,非常感動與不捨,也不必等陳垣崇拿出任何財務報告,1995年就透過中橡美國子公司撥資金給陳垣崇,3年就投入近百萬美金在實驗室,這筆金援非常重要,讓他的研究得以發展,也才有後來的大藥廠投資。 陳垣崇說,其實在1995年,他們的體外細胞試驗就成功了,但是成功合成的酵素於1997年才在鵪鶉身上研究成功,1998年對外發表。之後因為研發新藥必須有GMP藥廠等設備,但是龐貝氏症是罕見疾病,全球使用者不到2萬5000人,是市場很小的孤兒藥,如果中橡要繼續研發下去,還要再花至少百億以上台幣,所以2000年他們把權利轉移,由全球第三大生技藥廠Genzyme接力投資。 直到2006年4月,共花了15年,治療藥物Myozyme才先後在歐洲和美國上市,從此龐貝氏病兒只要在早期診斷確診後,每個月靜脈注射2次Myozyme,就可以健康長大。台灣是第一個全面進行「龐貝氏症新生兒篩檢」的國家,在台大醫院胡務亮醫師、簡穎秀醫師及台北榮總牛道明醫師全力推動篩檢龐貝氏症的策略下,不怕病兒被漏掉,只要出生1個月內發現,都可以即時治療。 陳垣崇院士說,研究最困難的是在前面6年,失敗的次數很多,雖然他說「失敗沒有千次、也有百次以上」,但其實失敗的次數不可數,新藥研究從無到有只有0.1%的機率,如果做一千次實驗有一次成功,表示有機會,如果到了十次實驗有一次成功,表示已經有很高的希望。 陳垣崇研究團隊先投注3年的時間找出酵素並製成藥物,之後在體外細胞的研究顯示可以改善病人的肝醣儲積,後來動物試驗階段雖然一直面臨問題,但他仍對自己研發的藥非常有把握。他也將自己的經歷分享給有志研發新藥的後起之輩,做任何試驗都是這樣,失敗的機會多,要經歷一次又一次的摸索;從「藥物要用打針的還是口服的?」到「要給多少劑量才有效?會不會有副作用?」一步步完成,只要方向對了,對自己有信心,繼續努力下去就會成功。

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