• 致病基因的追捕手 鄔哲源

    2020-01-13
    策畫/中華民國人類遺傳學會 總策畫/林炫沛理事長 整輯/黃慧玫 圖片設計/Anita 本文出處/摘錄自山谷文教出版《深耕台灣 人類遺傳學會與先天性疾病的20年歳月》 懷抱著救人的夢想,然而不是醫師、也不是護理師,就無法實現願望嗎?中央研究院資深研究員鄔哲源博士說:「只要有心,就算不是醫師、護理師也可以救人」! 他原本就讀台大農業化學系,曾經參與中研院院士陳垣崇教授研發罕見疾病龐貝氏症解藥的過程,如今在中研院生醫所致力於基因醫藥的研究,期望找出國人的各種致病基因,開發出新藥。 持續致力於救人的研究,力倡提升用藥安全 鄔哲源博士於1997年離開杜克大學回台,在台中中國醫藥大學附設醫院服務,2000年人類基因解碼成功,全世界開始積極投入基因體醫學的研究。在美國的陳垣崇教授當時個人的研究領域正處於日正當中,然而2001年受中研院李遠哲院長感召,決定返台接掌中研院生醫所,希望能帶領台灣「基因體醫學研究」與世界頂尖團隊並駕齊驅。 在陳垣崇教授回台前,台灣在基因體醫學的研究上,與國際頂尖學術機構有蠻大的差距,在他的想法,人類基因成功解碼,代表全世界都在同一個起跑點,台灣若能利用自己的優勢,是有機會與世界接軌、在嚴酷的基因體醫學研究競爭中出線。 當時陳垣崇教授沒有從美國帶回任何一位他的人馬,他希望人在台中的鄔哲源博士能再次協助他;鄔博士在此之前,只有研究罕見疾病的經驗,對他來說,基因體醫學頗具挑戰性,不是他所擅長的,但基於過去在陳教授實驗室的愉快且有成就之經驗,經過短暫考慮並與家人討論之後,就毫不猶豫的離開台中家人,隻身前往台北南港的中央研究院,幫助陳垣崇教授建立台灣第一個與國際頂尖團隊接軌的核心實驗室──「國家基因型鑑定中心」。 十多年來,團隊在陳垣崇院士的領導下,在尋找各類疾病的致病基因研究中,能夠繳出很亮麗的成績單,主事者的遠瞻很重要,基礎的設備也是另一個成功必備的要素,「國家基因型鑑定中心」的設置奠定了這十多年來台灣研究基因體醫學很好的基礎。 團隊經過十多年的全心投入,有許多拔國際頭籌的學術成就,令鄔哲源博士津津樂道;其中第一個打響團隊國際知名度的研究成果,就是在陳垣崇院士的領導下,找到引起致命的嚴重藥物不良反應──「史蒂芬強生症候群」(Stevens-Johnson Syndrome;SJS)之背後基因及其致病機轉! 台灣的「史蒂芬強生症候群」,最常發生在使用抗癲癇藥物或是治療痛風服用降尿酸藥物的病人身上,每年百萬人中約有8人的發病率,其中每百萬人服用卡巴氮平患者,就有約2000人會發生「史蒂芬強生症候群」。 鄔哲源博士說,如果一個藥物會引起那麼多人產生致死的嚴重不良反應,在初期臨床試驗時,應該很快就會被發現,美國FDA一定不會核發藥證許可,但是為何這些藥在初期臨床試驗中,沒被發現會引起嚴重到致死的藥物過敏反應,而可以拿到FDA許可證,順利上市? 推測主要原因是,二、三十年前的藥物研發多半在歐美進行,臨床試驗時找的對象也多半是歐美人種,鄔哲源博士團隊的研究發現歐美人很少帶有這種基因標誌,使用相同藥物發生史蒂芬強生症候群的比率,每百萬人只有一、兩人左右,因此這些藥在上市前的臨床試驗,會產生嚴重藥物不良反應的機率很低。 從這例子來看,不同族群各自的基因結構不一樣,對藥物過敏的基因也不盡相同,因此我們一定要發展自己的基因體醫學,研究成果才能對華人醫療有所裨益。 這是國際藥物基因體學很重要的發現,使台灣在國際上嶄露頭角。鄔哲源博士說,史蒂芬強生症候群一旦發作,對健康和生命危害很大,他認為這個研究的成功,又讓更多台灣人獲救,榮耀中更顯得別具意義。 挑戰更複雜的疾病,找到更多國人的致病基因 鄔哲源博士的研究團隊在基因體醫學研究上,繼前述藥物基因體學研究做出不錯的成績後,在尋找複雜疾病基因的研究方面,如第二型糖尿病、腦中風、思覺失調症、躁鬱症、修格蘭氏症、川崎氏症等,也先後繳出不錯的成績單。 先是與國內多家醫學中心的合作,於2010年率先找到華人第二型糖尿病的易感性基因,發表在國際知名期刊PLoS Genetics。也因為該篇文章的發表,引起亞洲遺傳流行病學家的關注,受邀參加亞州遺傳流行病學聯盟(Asian Genetic Epidemiology Network;AGEN),並成為該聯盟創始會員之一。 在當時,國際有關複雜疾病的研究,多半集中在歐美國家,AGEN的成立,就是希望聯合泛亞洲地區各國(包括台灣、日本、韓國、美國、新加坡等)組成大型疾病聯盟,找出亞洲人在各型複雜疾病,包括第二型糖尿病、高血壓、腎病變、肥胖症等特有的易感性基因。果不其然,沒多久就繳出漂亮的成績單,找出東亞族群特有的血管收縮壓和舒張壓相關的5個基因,其中以ALDH2基因影響血壓情況最顯著。 此研究成果於2011年發表在國際頂尖學術期刊「自然遺傳」(Nature Genetics)。此跨國團隊陸續找到東亞民族有關第二型糖尿病、腎功能、身高體重指數(BMI)等的特有易感性基因,也都發表在「自然遺傳」期刊中。 促進學研醫界大合作,解開川崎氏症之謎 川崎氏症好發於5歲以下的兒童,病理機轉及病因尚不明確,臨床上不易診斷出來,常被診斷為一般感冒甚至腸病毒,如果因為誤診而延誤治療,病童嚴重者有可能致命,也被視為5歲以下兒童的隱形殺手。即使幸運治癒,也可能留下嚴重的心臟血管後遺症──冠狀動脈瘤,是已開發中國家兒童後天性心臟病的主要原因。 川崎氏症在亞洲人口發生率較高,全世界日本的發生率最高,每年每十萬個1~5歲的幼童有188個病例;韓國居次,每年每十萬幼童約有105個病例;台灣的發生率為每十萬幼童約有66個病例。由於日本是全球發生率最高的國家,日本科學家在致力於解開川崎氏症基因研究方面,也一直處於國際領先的地位,日本頂尖研究機構理化學研究所(RIKEN)由中村祐輔博士領導的團隊,從所招募的78個川崎氏症家庭,利用聯結分析統計方法(Linkage analysis),定位並找到第一個川崎氏症的基因:ITPKC,該成果於2008年發表在自然科學雜誌。 反觀台灣研究團隊,從2007年才開始招募病患,希望藉由全基因體關聯分析,找到其他川崎氏症的基因;在此同時,國際上包括新加坡Genome Institute of Singapore(GIS)領銜亞、歐、美、澳四洲的跨多國研究團隊,以及全球川崎氏症盛行率第二的韓國研究團隊,也都如火如荼地想要找出川崎氏症的遺傳基因。 台灣中研院所領導的研究團隊,在相對較少資源、較少病患、較晚起步的狀況下,想要超越眾多國際團隊,實在是天方夜譚!沒想到,最後居然與日本RIKEN團隊同時勝出,鄔哲源博士至今回想起來,還是覺得不可思議。 鄔哲源博士談到這段歷程時表示,「其實踏入川崎氏症的研究是個偶然」,怎麼說呢?中研院研究團隊針對當時國人的複雜疾病進行研究,川崎氏症並不在他們的名單上面,那怎麼會開始投入呢?這要歸功於台大醫學院的呂鴻基教授,呂教授申請到在台灣主辦國際川崎氏症學術研討會,身為主辦國,為恐研討會時沒有川崎氏症的基因研究成果可發表,特別商請陳垣崇院士的中研院研究團隊,與國內醫學中心合作尋找可能引發國人川崎氏症的易感性基因。 經由與馬偕醫院及中國醫藥大學附設醫院的合作,研究團隊在招募不到500個病患時先進行分析,結果並不是很顯著;但為求快速在國際川崎氏症基因研究打出名號,研究團隊就先行投稿到一篇影響力較小的期刊,於2011年在PLoS One,發表了世界第一個華人川崎氏症全基因體分析的論文,也因為這篇論文的發表,吸引了國內、外研究川崎氏症學者的注意。 為了能有更顯著的結果,研究團隊打鐵趁熱,邀請台灣12個醫學中心,包括小兒感染、小兒心臟等專科醫師,招募更多的病患,果然在招募不到1000個病患時,進行分析後,就找到很顯著的結果──川崎氏症是BLK和CD40基因變異所致,團隊迅速投稿到國際基因研究頂尖期刊「自然遺傳」,2012年很幸運地獲得期刊接受發表。 在發表後,鄔哲源博士才知道中研院研究團隊的發現,竟然與日本理化學研究所的發現幾乎雷同,兩團隊在不到兩星期的時間,相繼投稿至同個學術期刊,同時被接受,訪問當時,鄔博士說「好險」,如果再晚一點,可能就沒機會被「自然遺傳」接受並刊登了,國際科研競爭很嚴酷,只有第一,沒有第二! 中研院研究團隊之所以能快速找到川崎氏症的致病基因,鄔哲源博士分析有幾個關鍵點:(1)台灣的小兒專科醫師臨床經驗非常豐富,他們對川崎氏症的診斷正確率高;(2)中研院一開始建構的基因型鑒定平台,所產生的結果非常準確;(3)他所帶領的研究團隊,包括基礎、統計分析、生物資訊人才,他們在全基因體基因分析方面,有很充分的經驗,所以能在很短的時間內找到可疑位點並驗證。 鄔哲源博士說,其實一開始他們認為:「日本研究團隊的各項條件都比較好,招募數千例的川崎氏症病患對他們來說很容易達到,相對能先一步找到川崎氏症的易感性基因。」因而一度想放棄,但台灣這邊卻由於鄔哲源博士的召集,意外促成了中研院與全台各大醫學中心小兒心臟科與感染科醫師的通力合作,和世界頂尖的研究團隊競爭,最後與日本團隊同時發現及發表,讓台灣再次在國際基因研究的舞台發光發熱。  揪出致病基因,促進疾病預防 鄔哲源博士說,從事這麼多年的研究,他開始越來越能理解,人類大部分疾病都與基因有關,基因變異沒有好壞,端視個人如何掌握,如果能知道自己的基因背景,會對自身的健康很有幫助。鄔博士以自己為例,他到四十幾歲才發現自己帶有高血壓基因,遺傳自他的父親,他的高血壓不僅屬於年輕型高血壓,更屬於難治型,他說:「我不胖,從年輕時就一直有運動的習慣,但是我的血壓有時即使服藥也很難控制!」 面對自己帶有遺傳基因,鄔哲源博士努力改變生活型態(Life style)。他發現,只要體重降到一定的數字,即使不吃藥,血壓也不會升高;若體重一旦增加,即使服用藥物也很難控制。所以他天天量血壓、控制飲食、儘量運動,以維持體重;事實上採訪當天,筆者就在電梯裡遇到拿著兩瓶礦泉水,才剛從戶外運動回來的鄔哲源博士。 他說,慢性病的發生除了本身帶有基因以外,生活型態也是影響因子。例如他們團隊發現的國人第二型糖尿病基因,遺傳只主宰26%的發病因素,其餘是受到飲食和運動等生活習慣所影響,只要減輕5~10%的體重,糖尿病發病機率就可以降低60%。因此鄔哲源博士提醒大家不要怕檢查出有致病的基因,一旦發現有疾病的易感基因,只要及早檢查,並且維持健康的生活型態,就可幫助預防疾病。

  • 小兒初夏季節高燒不退,當心「川崎氏症」!

    2009-05-22
    五月至六月為盛行期 是兒童最常見的後天性心臟病 一歲男嬰日前因發燒3天合併眼睛充血及卡介苗注射部位紅腫,至淡水馬偕紀念醫院小兒科求診,經心臟超音波檢查發現已出現心臟冠狀動脈擴大情形,經診斷為川崎氏症,並迅速給予治療,免除猝死的危險。 淡水馬紀念醫院小兒科主治醫師林達雄醫師指出,川崎氏症好發於五歲以下之嬰幼兒,尤其兩歲以下幼兒占一半左右病例,男孩的好發率約為女孩的1.5倍,有4%的案例會再復發。 林達雄表示,川崎氏症主要以血管炎表現,尤其是會出現心臟冠狀動脈病灶,甚至動脈瘤,對日後成人時心臟功能及心血管疾患亦存在著深遠的影響與威脅,可能產生冠狀動脈狹窄及心肌梗塞,嚴重者會導致死亡。 到目前為止,川崎氏症的診斷仍完全依靠臨床症狀,其表現表徵為: 1.突發性的39 度以上高燒,並持續五天以上。 2.手腳出現紅腫,四肢和軀幹部位會出現紅疹類似蕁麻疹、紅疹、丘 疹、多形性紅斑。 3.兩眼的結膜充血,沒有分泌物。 4.嘴唇乾裂、泛紅、草莓舌。 5.頸部的淋巴腺腫大。 值得注意的是,2歲以下幼兒約有一半的比例會有卡介苗接種部位的紅腫或潰瘍反應,家長們應特別留心。至於非典型的川崎氏症,約占全部川崎氏症的15%,這類病童平均8.7天才會被正確診斷。 根據健保局統計,台灣每10萬名5歲以下兒童中約有69例川崎氏症患者,為全世界排名第二高發生率的地區,以五至六月較為盛行。 美國知名影星約翰屈伏塔的16 歲長子亦因先前罹患之川崎氏症引起猝死,而國內1名14歲國二學生曾於5歲時罹患川崎氏症且併發多發性冠狀動脈瘤,今年年初也險因冠狀動脈狹窄及心肌梗塞喪命。 林達雄表示,川崎氏症最嚴重的併發症則是急性冠狀動脈症候群包括心肌炎、心肌梗塞和冠狀動脈血管瘤的產生。小於6個月的嬰幼兒,若得了川崎氏症,有較高的機會,其冠狀動脈會發生血管瘤。 川崎氏症的治療以靜脈注射免疫球蛋白為主,但仍有10~20%的病人發燒無法完全消退,有3~10%的病患會留下冠狀動脈瘤的後遺症。若發生巨大冠狀動脈瘤的患者,往後成年時估計有近半數(41%)的此類病人需將接受心導管血管成型術或繞道手術,甚至心臟移植。 川崎氏症已成為兒童最常見的後天性心臟病,但卻因初期表現不明顯而容易受到忽視,在台灣地區約有7.3%會產生冠狀動脈瘤。林達雄提醒家長,家中幼兒若連續多日39、40度以上高燒,最好至醫院做進一步檢查。

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