• 放暑假!!青少年在旅遊時應注意的健康風險

    2019-06-14
    作者/宏恩醫院家庭醫學科主任 譚健民 醫師 事實上,青少年是一群健康活潑的個體,絕大部份是沒有病痛的,但在出國旅遊前,亦應對自己或家庭其他成員的健康狀況,亦應有所暸解,才不會在長途旅遊中,發生健康的風險及危機。 如今短、中期的出國旅遊,已成為國人休閒的最佳選擇;身為子女的父母親也希望趁著假期,能夠攜帶年邁的爺爺及奶奶,到異國去觀賞及旅遊,以表達對父母親的孝心。但在那時候大部分的父母親,可能都存有或多或少某些輕度的病痛在身,因此往往由於健康及疾病的問題,而被迫不得以打消出國旅遊的計劃,或者在歡樂的旅遊中,卻併發出可能致死的疾病出來。 因此,「罹病者是否適合出國旅遊」?也就成為一般家庭迫切能夠得到的答案。事實上,不僅是老年人,即使是年輕人,倘若身體發生病痛,一旦出國旅遊,心理上也會有點不安,不僅擔心自己個體健康上存有的小問題,會因而被激發出某些急性疾病來。 對於某些早已罹患某種疾病,而在定期服藥的旅行者而言,或許會擔心在旅遊途中,疾病會因緊湊的行程,而使得某些慢性疾病發生急性惡化,而需要立即被送往當地的醫院,尋求緊急的醫療援助;如此不僅可能會危及自己的生命,也平白花費一筆額外的醫藥費。 此外,抱著病體搭乘飛機本身就是一種風險,因此旅遊者假若罹患某些急性疾病,如嚴重的上呼吸道感染(感冒或傷風)、急性胃腸炎、急性心肌梗塞(病程在四週內者)、氣喘或慢性阻塞性肺疾病的急性惡化、突發性眩暈、急性感染症合併發燒、急性闌尾炎合併腹膜炎、高血壓危象(舒張壓高達120毫米汞柱以上者)、急性腦血管病變(如腦出血或栓塞未滿四週者)、慢性心臟衰竭(心臟病患必須能獨自行走一百公尺,及爬時二層階梯,才能夠讓其搭乘飛機),以及酗酒者有慢性酒精中毒症狀的病患,和近期有惡化現象的癲癇病患,都不適合搭乘長程飛機。 再者,對於近期接受手術後兩個星期內而病況不穩定的旅遊者,亦不要勉強上飛機。而本身有重度貧血(血色素低於每百毫升8.5公克),亦不適合長時間逗留在密閉的機艙內。此外,甚至某些航空公司亦婉拒懷孕前三個月,或者懷孕超過二百四十天以上的待產婦登上飛機。 因此,旅遊者在打算搭乘飛機出國旅遊前,假若感覺到自己身體上有任何不舒適或不明確的狀況,最好還是盡早(在行成前兩個星期內)去照會您的「家庭醫師」,來做全盤的健康規劃;假若經過醫師的診斷後,並存有上述的病況時,最好還是暫時不要出國旅遊;俟病況穩定後,再挑選個黃道吉日,並安排好出國遠遊的疾病預防計劃,才來決定成行。  

  • 益生菌的迷思∼兼論益生菌給與途徑的探討與分享

    2019-05-25
    作者/1宏恩綜合醫院胃腸肝膽科 2麻醉科 譚健民1 陳臺森2柯雅欽2張婉芬2 文章出處/本文摘錄自《台北市醫師公會會刊》第63卷第5期 前言 基本上,腸道菌群在人類健康上的效益已受到為數不少的臨床醫師的關注,由眾多的臨床研究文獻報導也已証明腸道菌群對於維護人體健康有著深遠的影響。2001年聯合國糧農組織及世界衛生組織特別將「益生菌」定義為:『所謂「益生菌」是指在一定適量菌株之下,能夠對人體產生有益健康效應的「活生生的微生物」而謂之』。換言之,益生菌不僅是一種活生生的微生物,但必需要在擁有一定足夠適量的菌數之下,才會對人體腸道健康產生健康效應的1。 理論上,正常人類腸道有三大類腸道菌群,其中包括有益菌(即益生菌)、有害菌(即病原菌)以及伺機性病原菌(即條件性致病原菌)。在臨床實務經驗上,某些特定益生菌菌株已被証實對人類生理功能擁有某些程度健康的益處,而一旦腸道菌群發生生態失調(dysbiosis)時,也唯有益生菌的攝取,才能扮演好矯正腸道菌群生態失調的重要角色。 事實上,不只好菌與壞菌都會為了自身能夠在腸道中生存而互相競爭,亦即好菌不僅只是為了要抑制壞菌附著在腸管黏膜上,而不同好菌之間也會為了生存而互相排斥;換言之,在益生菌的攝取上不是攝取越多菌株屬種,才會對宿主健康影響更有所禆益的。此外,益生菌本身還具有某些不可或缺的代謝功能,如作為必需營養素及維他命的來源、幫助從食物中萃取能量與營養如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs) 以及氨基酸2。 益生菌、病原菌與伺機性菌的互動關係 平時一般伺機性菌對人體宿主健康是無害的菌種,但一旦個體本身出現嚴重營養不良、或免疫抵抗力降低,甚至體內腸道菌群生態環境出現失衡現象時,這些伺機性菌就會因而轉換成為有害的病原菌,並進一步危及宿主的健康。 根據細菌生理學的研究,大約有100萬億(100 trillions)細菌生活在人類的身體內部尤其是腸道內,而益生菌中的乳酸桿菌屬及雙歧桿菌屬就佔據了人類腸道菌群的90%之間,而其他病原菌如沙門氏桿菌、葡萄球菌、病原性大腸桿菌以及腸球菌等的總比率則不到10%。理論上,健康人的腸道不同菌群是按著一定比例存在的,也由於如此才能維持菌群固有的動態平衡。換言之,腸道內益生菌菌株數必需要佔有絕對大多數的優勢,才能使有害菌處於被壓制的狀態。因此,為了讓身體能處於最佳的健康狀態,則腸道菌群中的好菌與壞菌的黃金比率,應為好菌佔有85%,而壞菌則僅佔15%(或約6:1),而唯有在此比例之下,益生菌才能有足夠數量來抵制病原菌,而進一步保護人類腸道健康。此外,由於益生菌必需要全數黏附著在大腸黏膜表面上,才能夠發揮其特有的生理功能,不僅能與病原菌相互競爭腸內的養分,並抑制病原菌在大腸黏膜上著床接受體的黏附力;此外,益生菌本身亦會產生抗菌素(bacteriocin)來殺滅病原菌,甚至益生菌可刺激黏膜上一系列細胞因子的下調影響,來達到激發局部黏膜的免疫功能作用,以至於增強及促進宿主固有的免疫力功效3。 近些年來,由於DNA 測序技術(DNA sequencing techniques) 的介入發展,如最被常用的腸道菌群16S rRNA 的測序(Sequencing of 16S rRNA) 試驗,也明確的顯現出腸道菌群本身的複雜性及多樣性功能。由此得知,腸道菌群組成的變異所導致腸道菌群的失調,不僅與某些常見胃腸疾病有關,而腸道菌群生態失調在多種胃腸道外器官的致病機制中更扮演著極為重要的角色,如今最常被涉及到的議題包括有腸-肝軸、腸-腦軸、腸-腎軸、腸-皮膚軸甚至腸-代謝軸等的致病機制有所關聯。 益生菌的基本特徵 一、益生菌必須是完全明確的被鑒定其安全性以及可以分門別類的菌株,並與人類胃腸道菌群存有同源性的屬種。二、益生菌必須是安全而可食用,不具致病性及無毒性,其亦是無致病性或攜帶耐藥基因者,以及不被腸黏膜液所分解,或不會與膽汁酸發生接合反應的。三、能夠安然順利黏附在腸道上皮細胞上,並能夠在大腸(盲腸)及小腸(廻腸)內腔內定居、繁殖、生長與發育。四、益生菌必須被證明對人類健康有所禆益的;比方說,能產生抗菌性的活性物質以及有對抗病原菌的能力,最重要的是該益生菌已通過動物研究試驗,能與宿主保持良好的互動、互利及互惠關係。五、能夠利用宿主營養,而得以生存下來。六、在製作加工、儲存以及運輸過程中,益生菌不僅能保持其良好的活力,也能維持所需的生理穩定性。七、益生菌本身有抗炎反應、抗癌誘變以及對宿主免疫系統有刺激及調節的功能4。 益生菌作用的可能機制 目前來說,益生菌本身真正的作用機制尚未十分清楚,其可能的作用機制包括有:一、經由刺激免疫球蛋白A(IgA)的產生、促進抗炎細胞因子及其下調以及誘導調節性T細胞的作用,來促進宿主固有免疫反應的發育與進展;二、經由移動某些產氣及膽鹽分解菌株的位置,來抑制病原菌黏附在大腸黏膜上的細菌群落組成;四、強化大腸上皮細胞固有的屏障功能,而腸道管壁本身固有的完整性是由潘氏细胞(Paneth cell)的分泌型上皮細胞,其主要是分泌高濃度的防禦素(defensins)以及產生某些有抗微生物與抗生素功效的胜肽(peptides)。五、誘導大腸上皮細胞μ-opioid與大麻素接受器(cannabinoid receptors)的作用功能,並經由降低內臟感覺過敏反應,來促進脊髓傳入神經交流以及應激反應;六、促進宿主代謝作用的熱量回收,即產生短鏈脂肪酸如lactate(乳酸鹽)、acetate(乙酸鹽)、propionate(丙酸鹽)及butyrate(丁酸鹽) ,並產生精氨酸(arginine)與谷氨酰胺(glutamine)、合成維他命K與葉酸、參與藥物代謝如磺胺藥(sulfasalazine)來激活氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid) 、促進膽汁酸的分解作用以及縮短食物在胃腸道的停留時間(transit time)。 總而言之,益生菌本身的主要作用機制包括鞏固及維護腸壁上皮固有屏障功能,以增加益生菌對腸黏膜的黏附性以及抑制病原菌腸黏膜黏附的作用,同時亦會產生抗微生物物質,以阻礙並排除病原菌的生存,同時牽動並操縱基因與啟動基因的調控,經由操縱與啟動基因調控,來調節免疫系統的運作,可以促進宿主體內免疫調節作用的平衡功能,而由此達到預防細胞凋亡的最終目的。 外源性益生菌製劑知多少 在服用益生菌之前,應該對其所選擇的益生菌,必需要考量的幾個常被大家所忽略的指標,其中包括益生菌菌株的選擇(益生菌菌株的種類及數量) 、添加物(或賦形劑)的成份內容以及益生菌在製造過程中的殘餘率(存活率)。基本上,腸道菌群菌數目是數以億萬計的,而益生菌在口服之前,或許其中益生菌本身的存活率已經很低了,因此口服有效益生菌的活菌率可能僅在5-20%之間不等5。 由於在實際益生菌的培育過程、包裝過程、上架期限、運輸過程,或是遭遇到生存環境中某些無法抗拒的逆境,使得益生菌在量與質的考量之下(益生菌與病原菌兩者有效的黃金比例為6:1),不僅無法使得益生菌能夠順利安然黏附在大腸黏膜上,更甭談益生菌可以駕馭及抑制伺機性菌甚至病源菌的生存6。 基本上,個體所攝取益生菌的存活菌數量太小,則對健康益處並無法起得上作用的。目前在坊間所販售含有益生菌的商品中,絕大部份被衛生單位歸類於食品類來販售,但商品內容的添加物更是琳琅滿目不勝枚舉的。食品益生菌不會就以其中的益生菌含量來做一個確認說明,因為衛生食品主管單就食品益生菌而言,也就僅止於設定其為健康食品來販售,因此不需要就其中益生菌數量做一個確認的要求說明,更何況製造商也不能過度強調其所含的益生菌能提供某些特殊疾病的療效7。 基本上,在細菌生理學研究探討中,指出益生菌在pH 1.5-3.0的胃酸環境中,其存活期不到三小時,而在pH 1.0的胃酸環境中逗留不到一個小時即會完全被殲滅。再者,益生菌在濃度1.5%的膽汁中,其存活時間亦不到三小時。事實上,益生菌在經由口服途徑進入胃腸道後,亦只僅有20-40%的益生菌能夠安然移植到大腸黏膜上,而得以成功定植在大腸黏膜上的或然率也只僅於5-10%之間不等。 一般人都是以口服的方式來攝取益生菌的,而一旦益生菌進入胃腸道時,其首先必然會先接觸胃臟所分泌的低pH酸鹼度(強酸)的胃酸以及總膽管所分泌出來的膽汁酸以及胰臟所分泌的胰液,而經過十二指腸後又可能會再遭遇到小腸液(弱鹼性pH7.6-8.0,小腸液每日分泌量在1-3公升不等)的衝擊與破壞,這些也是影響益生菌生長與繁殖穩定的眾多因素8,9。 此外,雖然益生菌是行簡單的無性分裂生殖,其本身繁殖能力很強,但一旦益生菌能夠順利進入迴腸及盲腸後,其所面臨的又是如何能長期存活及逗留在腸管內相關適宜的「養菌」環境,此時就要考慮宿主腸管內氧氣濃度、溼度、溫度、養份甚至酸鹼值等客觀條件,也唯有如此益生菌才能生生不息的存活在宿主腸道內。 基本上,獲得臨床效果所需的益生菌的菌株濃度通常在小腸中為106菌落形成單位/毫升(CFU/ml),在大腸中則為108 菌落形成單位/公克(CFU/g)。近些年來,生物科技產業製作中,已發展出微囊化方法(process of microencapsulation)用於提升以益生菌做為發酵食品與飲料中益生菌的存活率,但可惜的是口服益生菌畢竟還是要先面對它的天敵如胃酸與膽汁酸的攻擊。某些益生菌產品中有加添抗氧化劑,其可用於對抗因氧氣過多,而傷害益生菌生存的機會。此外,亦有些製造業者以噴霧乾燥或凍晶乾燥(live freeze-dried),再加上輕度熱處理,無非是為了降低益生菌的受損率,並由此增加益生菌在儲存過程中的存活率10,11。 攝取外源性益生菌的時機 目前而言,在臨床上有兩種攝取益生菌的方式,一是單純的經由口服途徑吞食攝取;二是經由在胃或大腸纖維內視鏡檢查途徑中,來順勢給與胃腸內益生菌灌注。 大多數民眾都會有一致性的問題:「口服益生菌在什麼時機服用比較適宜?」。基本上,由實證醫學的研究指出,不論益生菌本身製劑方式如何嚴謹並宣稱其較為抗酸或耐酸者,但其到達大腸盲腸的成功率僅在10-20%之間,而能達成着床黏附著在腸壁管黏膜上的或然率也僅不到5%。理論上,益生菌最好不要在「飯前或睡前空腹服用」(空腹時胃酸pH在0.8-2.0),最佳服用的時機則為「隨餐服用」(把益生菌當做一種餐間佳肴)、「餐中服用」(吃飯進行中服用)或是「飯後立即服用」(此時胃酸pH在4-6之間),因為此時此刻口服益生菌受到胃酸的傷害最少。反之,胃腸內灌注益生菌則可在定點定處,全數將益生菌安然移植到小腸/空腸與迴腸/盲腸的主要繁殖生長地方。因此,唯有胃腸內灌注益生菌的給與途徑方式,才能在一時間攝取人體所需要的足量益生菌。 胃腸內灌注治療的理論基礎 近年來,有些胃腸科專科醫師經由在大腸纖維內視鏡檢查過程中,將健康者的糞水直接灌注入結腸近端如盲腸或升結腸處,使得糞水中生存的腸道菌株能安然穩定的移植在大腸黏膜上,而謂之糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治療,其最常被利用於困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)感染個案的治療12。 此外,在臨床實務經驗上可以經由身體人工造口處或鼻胃空腸管來灌食或灌注藥物,其中包括有鼻胃管餵食(nasogastric feeding tube)、鼻空腸管餵食(nasojejunal feeding tube)、胃造口餵食(gastrostomy feeding)、胃管餵食(gastric feeding tube)、胃空腸管餵食 (gastrojejunal feeding tube)、空腸管餵食(jejunal feeding tube) 。根據以上實務醫學的作業經驗,此時此刻「大腸內灌注益生菌」的理論基礎儼然而生。 胃腸內順勢灌注益生菌的適應症 在臨床上,所謂「順勢」是指醫師在實施胃腸內視鏡檢查的過程中,端視當時胃腸内腔的實際情況,以及受檢者原有的胃腸道疾病,來決定適時在十二指腸、空腸以及大腸盲腸內給與益生菌灌注的步驟。在過去五年多的臨床實務經驗中,「宏恩綜合醫院無痛麻醉胃腸內視鏡早期胃腸癌瘤篩檢團隊」已克服一些技術上的問題,並秉持實證醫學的臨床實驗佐證,建置出一個完整操作「胃腸內灌注益生菌」輔助治療技術與步驟的標準作業流程,並成為國內首度將醫藥級益生菌順勢灌注進入胃腸道的醫療團隊。 在過去五年多以來,我們團隊總共收集了約1,213個相關胃腸道疾病的個案,這些臨床情況的適應症包括有: 1.頑固性腸躁症(尤其是以腹瀉、腹嗚、嚴重放屁為其主訴者); 2.一天中有三次或以上擾人的自覺性響屁出現者; 3.旅遊者腹瀉症的具體預防腹瀉者; 4.腹腔手術開刀後衍生腸沾黏,並伴隨著部份假性腸阻塞病症者(由於腸道蠕動不良,常是導致病原菌在腸阻塞前端過度滋長的病症); 5.胃幽門螺旋桿菌感染者在接受特定強效抗生素根除治療後衍生腹瀉,而需要補充特定益生菌者; 6.抗藥性胃幽門螺旋桿菌感染者; 7.結腸息肉或癌瘤在切除術後,益生菌灌注可以改善原有大腸內腸道菌群平衡的失調; 8.嚴重度脂肪肝伴隨肝功能異常者; 9.每天需要服用益生菌後,才能改善其所困擾的胃腸道症狀者; 10.頑固性胃食道逆流症候群罹患者; 11.某些無法以口服途徑攝取益生菌者; 12.高度懷疑存有小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群者; 13.以益生菌做為肥胖者體重的管理者; 14.此外,為了其他因素而欲接受大腸內益生菌灌注的輔助治療的其他疾病人口群,則必先在專科醫師詳細的評估之下,才來決定其胃腸內灌注益生菌的需要性及其可行性; 15.五十歲以後,希望自身大腸腔內能再擁有一個全新健康穩定的「微生物生態環境」者13-16。 一種新興『胃腸內灌注益生菌』的臨床輔助治療經驗分享17-19 由實證醫學的研究與探討,顯示在以益生菌灌注做為臨床診治的實際效益上,胃腸內灌注益生菌的效應,顯然優勝於口服益生菌途徑的效果。由近些年來的眾多臨床實驗證實,益生菌在胃腸道疾病的臨床診治上,所扮演的角色已受到大多數臨床醫師的認同及其實踐,而胃腸內灌注益生菌的給與途徑才是首選方式。 基本上,本團隊首先採取經由大腸纖維內視鏡檢查途徑中,將益生菌直接灌注入大腸管腔內後,其中使得存在於懸浮液中含有益生菌的微粒,會立即黏附在大腸黏膜上。因為益生菌經由口服方式途徑給與,難免會遭受到胃臟內強酸以及小腸內膽汁鹽及胰液的破壞,以致使其無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的。 此外,由臨床實況圖片亦可知懸浮液的上清液在被吸走後,其中含有益生菌的微粒仍然固定置留在原位,由此亦顯示益生菌能安然定植在大腸上表皮層的佐証。 理論上,益生菌只有經由胃腸內灌注益生菌的給與途徑,才達到「足夠數量」來抗衡病原菌,亦即胃腸內益生菌灌注可以提升腸道內腸道菌群中益生菌的適當比例,並能在一時間使得益生菌/病原菌達到固有85:15(6:1)的壓倒性黃金比例。況且,由口服途徑益生菌服用劑量,更不可能跟灌注益生菌相提並論,灌注量/口服量之比可在30-60:1不等,但也因人因病況不同而異(圖1-5) 胃內視鏡灌注益生與大腸內視鏡灌注益生菌成效的比較 在本院過去所有曾經接受過胃腸灌注益生菌的1,213個個案中,進行一項前瞻性的世代研究(cohort study)臨床研究觀察。將其中資料完整的869個個案分為不同途徑來進行胃腸內灌注益生菌的三組。A組(122人)同時先後進行胃鏡十二指腸/空腸內與大腸鏡盲腸內灌注益生菌組。B組(355人)單獨進行胃鏡十二指腸/空腸內灌注益生菌組。C組(392人)單獨進行大腸鏡盲腸/升結腸內灌注益生菌組。並以治療者在接受灌注益生菌前後的主觀與客觀症狀與表徵,來做為分析比較其胃腸內灌注益生菌的效益。 結果: 一、三組個案在接受胃腸灌注益生菌後,都沒有發現有任何不良反應。 二、在這三組中,B組胃鏡灌注益生菌者的經濟成效較高於A組及C組(症狀緩解率80-90%)。 結論: 胃鏡內灌注益生菌並不亞於甚或更優於大腸內視鏡灌注益生菌的經濟效益(初報)。 討論與分析: 本團隊在近三年以來,開始經由胃十二指腸纖維內視鏡檢查途徑中,伸入空腸(十二指腸下端的小腸部分)腔內,進行灌注益生菌的臨床實務操作,並藉由小腸本身可較為快速的分節收縮及腸蠕動,再加上在灌注益生菌的步驟中,會更刺激小腸快速分泌大量pH偏鹼性(pH6-7.8)的小腸液(1-3公升/天),使得被灌注入的益生菌約在30-180分鐘(平均1-2小時)之內,可以快速輕易的到達迴腸末端20;但由於迴腸在與大腸盲腸交界處還有一道門閥即迴盲瓣(ileocecal valve),其主要功能是阻止小腸內容物過快地流入大腸內,而含有益生菌微粒的懸浮液在此廻腸與盲腸交界處也會被暫時緩慢下來,逗留些時候才再緩緩流出迴盲瓣出口並逐步流入盲腸內,而可安然到達其主要的繁殖場所的盲腸與升結腸黏膜上,而一旦益生菌流入盲腸內,其中所存留的糞便中不能被小腸液所消化的食物殘渣(粗纖維),也順勢被益生菌當做其食物來源,使得益生菌在腸道中順利進行分裂繁殖、生長、發育的主要任務(表1)。 基本上,大腸內視鏡檢查較胃內視鏡檢查有較高的風險及併發症,因此在醫師評估後,某些個體可以不一定需要經由大腸纖維內視鏡檢查途徑,來達到胃腸道內灌注益生菌介入性的給與。此外,在接受大腸纖維內視鏡檢查之前,接受益生菌灌注者都必須要先接受起碼兩天的低渣飲食,以及清腸劑的服用等複雜的術前準備工作,而這些都是受檢者都很不樂於接受的必要過程。因此,在近三年以來,團隊在進行直接經由胃、十二指腸纖維内視鏡檢查的途徑中,直接由胃內視鏡方式在小腸空腸內腔來灌注益生菌,不僅可由此繞道胃、十二指腸,使得益生菌完全不受胃酸及膽汁酸的侵襲與破壞,並可將益生菌順勢全數灌注入空腸內,如此一來更使得被檢查者樂於接受。 因此,由臨床實務經驗中亦可得知以胃內鏡操作來灌注益生菌進入空腸腔內,其成效並不亞於大腸鏡灌注益生菌的實際意義。換言之,胃鏡內灌注益生菌更是一項快速、簡易、方便、安全、省時、省事、省力更省錢,風險性較低的首選益生菌胃腸道灌注的新興方法(表1)。 結語與未來展望 腸道菌群是多樣化的,不同益生菌菌株的特異性及其生理功能也不一樣,單一益生菌的攝取是不足以扮演好益生菌應有的角色,不同屬種的益生菌則有相輔相成的成效,過多的益生菌則會互相競爭及互相排斥,如何才稱之為「適度足量」益生菌的口服攝取量或胃腸內益生菌灌注量?在初期口服益生菌攝取是否亦需要先給與足夠劑量的負荷劑量(loading dose) ,才能盡快達到或持續體內益生菌應有的治療效果濃度?胃腸內灌注益生菌何時需要再次追加?如何「養菌」?益生元(probiotics)的重要性?,以上種種都是臨床醫師所急欲了解的問題。由臨床實證醫學實務經驗探討,顯示外源性醫療用的益生菌可以經由胃腸內益生菌的灌注,可使『適當足夠』的益生菌,在迴避胃酸、膽汁酸及胰液,而繞道胃十二指腸而達到空腸的上端,以及含有益生菌顆粒可黏附在大腸黏膜上。 在不久的將來,期盼經由生物科技的進步,能夠在體外環境培養出對腸道更有特異性的益生菌菌株,使得益生菌更能展現出其對人類健康固有的益處,並進一步由此解開益生菌的神祕面紗。  參考文獻 1.Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. 2001, posting date. 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  • 早期胃癌及胃息肉高危險群的探討

    2019-05-17
    作者/宏恩綜合醫院胃腸肝膽科醫師 譚健民 一、東方人口群(包括台灣地區居民)的飲食習慣偏好醃漬食物如豆腐乳、鹹魚、豆瓣醬、醃魚、鹹菜、泡菜、酸菜、隔夜煮熟白菜、香腸、鹹蛋、臘肉、因此東方人罹患胃癌的機率亦較西方人為高,其主要由於豆腐乳及豆瓣醬含有黃麴毒素,鹹魚含有二甲基亞硝酸胺,醃魚、醃菜、泡菜、酸菜、隔夜白菜、香腸、鹹蛋、鹹菜含有亞硝基化合物,因此醃漬食物都應少吃甚至儘量不要長期食用為妙。 二、胃鏡檢查被告知有罹患慢性胃炎,甚至萎縮性胃炎及胃黏膜腸上皮化生者,亦是罹患胃癌瘤的高危險群。 三、曾有胃潰瘍甚至十二指腸潰瘍病史者。8%胃潰瘍是由胃幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染所引起的,一旦感染胃幽門螺旋桿菌者在20年後,比未感染胃幽門螺旋桿菌罹患者,其衍生胃癌的風險高出2-8倍。 四、在家族病史中的一等親曾罹患胃癌者,其胃癌罹患率較一般人高出2-3倍。 五、胃切除手術後(20年或更長時間) 者。曾接受部分胃切除手術者也是罹患胃癌的高危險群。 六、老菸槍及長期多量飲酒者。 七、根據臨床觀察,國人胃癌好發年齡於50-60歲之間,男性發生率比女性高出2-4倍,但近年來在青壯年人口群中的胃癌盛行率似乎有增加的趨勢。 八、巨幼紅細胞惡性貧血(Megaloblastic pernicious anemia) 、缺乏維他命B12或葉酸者。 九、胃腺性息肉或胃淋巴瘤罹患者。 十、亞洲人、太平洋島民、西班牙裔或非洲裔美國人比非西班牙裔美國白人常見罹患遺傳性非息肉病性。 十一、少見的大腸直腸癌家族性腺瘤性息肉病或BRCA1或BRCA2突變家族史是胃癌家族史/遺傳性癌症者。 十二、少數東亞中年女性因特殊基因變異引發革囊型胃癌(皮革胃, Linitis Plastica),此胃癌的細胞容易轉移到骨髓,並會速度惡化且致死率亦高。

  • 減肥瘦身新途徑 益生菌攝取與體重管理

    2019-05-10
    作者/宏恩醫院家庭醫學科胃腸肝膽科主任 譚健民 在臨床上,所謂的「健康減重」是指每個星期體重能減少半公斤,或每個月減重2-3公斤,最恰當不過了。 由最近2003-1018年之間,在ncbi pubmed所收集到的16篇針對益生菌在動物(鼠類)以及人類減重效應的研究文獻中,對其研究報告結果做一番分析與探討。 在這些研究中,發現通過適量及適宜所謂「減肥益生菌」的攝取,可以藉此調節腸道菌群的種類的失調與數量,來達到宿主體重的控制,並進一步實現減肥的目的。 在這些實證醫學的研究中發現,某些屬性於乳酸桿菌以及雙歧桿菌的所謂減肥益生菌,可促進膽鹽水解酵素的分泌,使膽鹽失去水溶性成為低水溶性膽鹽,並與膽固醇結合形成沈澱排出體外,阻斷脂肪的形成,並由此降低血清膽固醇濃度。 此外,在動物研究中亦發現動物在攝取益生菌後,會呈現有抑制食慾的現象,並伴隨飽食感的增加。由分子生物學的角度來看,益生菌可以通過刺激胰高血糖素樣肽((glucagon-like peptide-1, GLP-1)的分泌,不僅由此調整胃腸道的蠕動機能,更可進一步通過中樞神經系統的運作,來抑制食慾以及減少胃促生長激素的分泌,從而減少食物的攝取量,以降低體重與脂肪的蓄積,並由此達到「減肥瘦身」的目的。 文獻導讀: 1. Million M, et al. The Role of the Manipulation of the Gut Microbiota in Obesity. Current Infectious Disease Reports 2013; 15, 25–30. 2. Arora T, et al. Probiotics: Interaction with gut microbiome and antiobesity potential. Nutrition 2013; 29:591-596. 3. Dahiya DK, et al. Conjugated linoleic acid enriched skim milk prepared with Lactobacillus fermentum DDHI27 endorsed antiobesity in mice. Future Microbiol 2018 Apr 10. 4. Chen LH, et al. Antiobesity effect of Lactobacillus reuteri 263 associated with energy metabolism remodeling of white adipose tissue in high-energy-diet-fed rats. J Nutr Biochem 2018. 5. 譚健民:不同益生菌給與途徑的分析與探討∼著重於一個醫師的順勢胃腸內 灌注益生菌的前瞻式研究經驗的分享(初報),台北市醫師公會會刊, 2017;61:40-46. http://www.tma.org.tw/ftproot/2017/20170424_14_41_56.pdf  

  • 胃食道逆流疾病的認知:一種常見現代文明病〜著重於其多重致病機轉相互關係的探討

    2019-04-18
    作者&圖片提供/財團法人宏恩綜合醫院胃腸肝膽科醫師 譚健民 本文出處/刊載於台灣醫界Vol.51 No.9, Sep 2008 前言 健康個體在一天內亦可發生數次的一過性胃內容物逆湧入食道下端的現象,通常發生在飽餐後,但絕大部份是不具任何症狀的。在臨床上,所謂胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)(註一)是指胃甚至十二指腸內容物逆流入食道下端,所引起一系列逆流症狀,或造成食道黏膜組織損害,它是一種常見的上消化道動力功能障礙的食道疾病(1)。Winkelstein在1935年首先觀察到食道炎是由胃消化液湧入所導致食道黏膜傷害的疾病,而在1946年才由Allison在臨床上提出「逆流性食道炎」的疾病觀念。 由近年流行病學的統計,更明確的指出GERD與某些反覆性發作的氣喘、慢性乾咳甚至夜間睡眠呼吸暫停症候群、非心源性胸痛或胸悶、慢性氣管炎以及慢性咽喉炎等疾病有著不等程度的因果關係。事實上,胃食道逆流病對罹患者的傷害並不只僅止於胃食道逆流本身的結果,而是因逆流所導致合併症的發生,其中包括有食道炎症病變(如糜爛、潰瘍、出血、纖維化甚至食道狹窄)、短食道、惡變傾向的Barrett食道(其將來衍生癌症的或然率是健康人口群的30-125倍不等)以及食道腺癌的癌前病變(2)。因此,臨床醫師對於「GERD」病症的存在是不可掉以輕心的。 盛行率 GERD在歐美國家是十分常見的疾病(約佔食道疾病的75%);根據流行病學探討,有10-15%的美國成年人每天會出現一次胸口灼燒感的症狀,而15-44%者則每個月會出現一次,其中在因胸口灼燒感症狀就診的患者中,經由內視鏡檢查或二十四小時食道pH監測被確認有「逆流性食道炎」(reflux esophagitis, RE)的表徵者佔30-40%,而美國的GERD的盛行率約在25-36%之間(3)。至於在臺灣中,GERD的盛行率亦由三十年前的2-5%逐漸增加至近年的12-16%(4)。GERD罹患者無性別上明顯差異,罹患年齡則以三十歲以上較為常見。基本上,GERD與罹患者本身的文化經濟階層無關,但卻與個體本身常年飲食習慣(如高脂飲食或暴飲暴食)、工作勞累、缺乏運動、情緒精神狀態、肥胖、懷孕甚至習慣性便祕有著密切的關係。 近些年來,耳鼻喉科、胸腔內科甚至家庭醫學科醫師對GERD都比其他科系的臨床醫師有較高度的警覺性,在其就診病患中若發現存有長期罹患「慢性咽喉炎」並伴隨心口灼熱感、胃酸逆流現象者,都會積極轉介病患到消化系內科,建議其接受進一步內視鏡檢查,以排除是否有GERD存在的可能性。 致病機轉(5) 由解剖生理學的研究,得知橫膈食道裂孔是胃與食道連接處,其主要是由膈右腳肌所構成並環繞食道,一旦其在收縮時會導致食道下端內壓增高,以阻止胃食道逆流的發生。此外,食道與胃底賁門間的銳角(His角)亦扮演著活瓣開關的功能;一旦胃內壓升高時,則會起動關閉作用,而促發抗逆流的機制。 根據解剖生理學的研究,個體在吸氣時橫膈腳會主動收縮,並由此加強食道下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)的抗逆流功能。研究亦指出,個體在接受全胃切除術後,其胃十二指腸橫膈接合處尚可測到部份所謂「高壓帶」的存在,而此高壓帶在吞嚥時則會呈現鬆弛,而在腹內壓增高時才會收縮,此現象亦說明橫膈腳在抗胃食道逆流過程中扮演著重要的角色;由於橫膈腳本身的張力會隨著年齡的增長而減低,這也是為何中老年人口群較易罹患GERD甚至食道裂孔疝氣之故;此外,即約有三分之一的食道裂孔疝氣罹患者合併逆流性食道炎的病變,而亦約有半數的逆流性食道炎罹患者合併不等程度的食道裂孔疝氣病變的現象存在。 在臨床上,導致GERD的主要的致病機轉分述如下: LES收縮功能障礙(6) 長期以來,LES壓力降低一直被認為是導致GERD最重要因素。通過食道測壓證實GERD患者之LES壓力明顯低於正常人的10-l5亳米汞柱;而對伴隨有組織學損害的逆流性食道炎患者而言,其LES壓力更呈現明顯降低。由測定LES壓力亦可得知LES一過性鬆弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)亦可衍生胃食道逆流。基本上,TLESR是指個體在無吞嚥情況之下,LES本身自行鬆弛,若其鬆弛時間長於吞嚥時的LES鬆弛,會因而伴隨著胃食道逆流。TLESR不僅是導致正常生理性胃食道逆流的發生(正常人每小時發生TLESR約在2-6次之間),而其中亦有40-50%會伴隨胃酸逆流現象;其中GERD患者本身的TLESR發生率更可高達每小時8-10次,其中60-70%伴隨著明顯胃酸逆流。此外,TLESR亦受迷走神經反射的控制,即胃底在受到擴張牽引後,其上傳神經纖維會將刺激傳至腦幹,再回傳至迷走神經背核,後者再經迷走神經運動神經元來支配LES,並使LES發生鬆弛,胃食道逆流於焉產生;再者,倘若上食道括約肌壓力亦發生下降,或許亦使逆流物更易傷及咽喉、聲帶甚至衍生吸入性肺炎之虞。 吸菸亦會促進並加重GERD症狀,因長期吸菸可減少LES壓力,尤其其中的尼古丁更會使得食道黏膜因過氧化作用而損傷,此與Barrett食道以及食道癌之衍生不無密切的關係。 此外,LES的抗逆流現象亦受到某些特定的胃腸激素影響,其中影響LES收縮者包括有促胃液素(gastrin)、胃動素(motilin)、P物質(substance P)以及蛙皮素(bombesin);反之,影響LES鬆弛的胃腸激素則有膽囊收縮素(cholecystokinin)、胰泌素(secretin)、昇糖素(glucagon)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)、前列腺素(prostaglandin,PG)如PG El及PG E2。 食道黏膜清除作用失調 胃食道逆流發生後,大部分逆流物通過1-2次的食道收縮蠕動就會被迅速清除入胃內,剩下少部份的逆流物則會被吞下的唾液所中和;故一旦食道蠕動作用以及唾液產生發生障礙,使得逆流物在食道下端逗留的時間延長,而導致GERD的症狀衍生(7)。 食道黏膜屏障完整性受損 基本上,胃內容物逆流至食道後,食道黏膜本身上皮細胞層所存有的HCO3-或離子傳遞作用機制(如Na+/H+的轉換功能),以及細胞本身的代謝物及胃表層的血液循環狀況,會中和或移除由胃所湧上來的代謝產物(如胃酸或二氧化碳);此外,其上皮細胞層存有細胞膜與細胞間的連接複合體,以此來保障食道黏膜的完整性。因此,一旦食道黏膜屏障受到損傷後,或食道組織的防禦抵抗力隨之降低,致使某些攻擊因子(如胃酸、胃蛋白酶、膽汁、胰臟酶)的破壞,而導致食道黏膜進一步的損害(8)。 胃排空功能障礙 基本上,胃內壓高於食道內壓,因此LES在正常情況下收縮緊閉時,並不會發生逆流現象;但一旦胃食道間壓差增大時,胃內容物便會逆湧入食道內;此外,「胃膨脹」也是胃食道逆流衍生的重要原因之一。根據生理學的研究,在輕度胃擴張時,可導致LES壓力上升;反之,在胃擴張程度逐漸增強時,食道括約肌壓力反而呈現下降現象;更甚者,GERD罹患者亦常伴隨胃排空延遲的病症,不僅會使食道內腔長時間處於高酸(pH低於3-4)環境中,並促使TLESR出現頻率增加,因而更增加胃食道間的壓力差,更加重GERD症狀的嚴重度。 逆流物本身所扮演的主要角色 在臨床上,導致罹患者衍生症狀以及食道損傷的基本原因,除了胃酸的高分泌因素之外,倒不如說是胃內容物本身向食道下端移位所造成的結果(8)。 逆流物本身就會刺激甚至損傷食道黏膜,其損傷程度與逆流物本身的質與量及所接觸時間有關;而損害食道黏膜最大的就首指胃酸以及胃蛋白酶,其中食道腔內酸鹼值小於3-4時,不僅易活化胃蛋白酶,而導致食道黏膜蛋白變性,以致於損害食道黏膜的完整性;此外,或許亦由於胃十二指腸逆流病症同時存在,會使其中逆流入胃的膽汁,甚至胰臟酶成為攻擊食道黏膜的又一重要因子(10)。 胃酸與膽汁混合逆流的加成傷害作用 長久以來,「胃酸」一直被認為是導致胃食道逆流中食道損傷的最主要原因,但經過臨床食道二十四小時酸鹼值的測定,發現其食道炎病變的損害程度與單純胃酸本身的逆流量並非絕對有明顯的正向關係,而臨床上所使用抑制胃酸分泌的藥物如氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitors, PPIs),也未能完全促使食道黏膜損傷的癒合,甚至亦發現在某些胃酸缺乏的個體中亦能出現逆流性食道炎的病症,由此可知胃酸並非是導致食道炎的唯一因素。1996年Vaezi等人(11)在其所研究的十二指腸胃食道逆流(duodenogastroesophageal reflux, DGER)的個案中,同時監測胃食道逆流個案的食道中的酸鹼值及膽汁濃度,發現正常者佔12%,單純膽汁逆流者佔4%,而胃酸與膽汁混合逆流者佔76%;同時亦發現,無食道炎的GERD罹患者中胃酸與膽汁混合逆流者佔半數,而無併發症的逆流性食道炎罹患中胃酸與膽汁混合逆流者卻佔了79%,Barrett食道罹患者之混合逆流佔89%,而有併發症的Barrett食道患者之混合逆流則達百分之百;由此可知,胃酸與膽汁逆流同時存在時,更易促使食道黏膜的傷害,而其食道黏膜損傷的程度與混合逆流發生率成正比;不僅如此,亦易衍生膽汁逆流性胃炎的病變。 小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 所扮演的角色 在臨床上,所謂小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是指細菌(尤其是厭氧菌)在小腸內腔中過度生長與繁殖所致,其可與小腸黏膜炎症反應與營養吸收不良病症有不等程度的因果關係。尤其在某些頑抗性胃食道逆流疾病罹患者的成因中,亦會伴隨著典型小腸細菌過度生長的病症。因此,在診治頑抗性胃食道逆流疾病中的思考過程中,亦要先排除此類並非罕見的小腸道細菌性感染疾病,而此時「經胃鏡小腸內灌注益生菌」輔助的介入性治療,或許可以收到料想不到的意外成效。 臨床症狀及表徵(12) 胸口灼燒感或胸骨後燒灼感 「胸口灼燒感」或「胸骨後燒灼感」是GERD常見的主訴,主要是導源於胃逆流物直接對食道上皮下感覺神經末梢刺激所致,而有半數左右的GERD罹患者會出現胸口灼燒感的症狀,其主訴大多數為上腹部或胸骨後灼熱感,常出現於飯後一至二小時之間,通常在暴飲暴食後其症狀更為明顯;倘若逆流物湧入口腔中時,則罹患者的咽喉會感覺到酸苦味感,但罹患個體在轉換為立位、飲水或服用制酸劑後燒灼感會暫時緩解。基本上,胸口灼燒感程度與病變嚴重度並不一致,即使處於Barrett食道病況,雖然逆流很嚴重,但亦可無胸口灼燒感的症狀。此外,食道黏膜因長期慢性炎症反應而增厚甚至纖維化,此時症狀反而減退,即其胸口灼燒感症狀也就因而減輕;再者,一旦食道炎併發食道狹窄後,因阻止逆流,也會使胸口灼燒感症狀逐漸減輕甚至消失。 在臨床上,GERD易與「心絞痛」互相混淆,因缺血性心臟病心絞痛與食道源性胸痛有許多類似之處,有時兩者均於飽餐後加重,其疼痛亦可經由服用硝酸甘油舌下含片而得以緩解,因此臨床醫師對於此兩者病症在鑑別診斷上更要特別留意。 吞嚥障礙及吞嚥疼痛 吞嚥困難亦是GERD罹患者的常見症狀。在初期時,罹患者的吞嚥困難是間歇性發作的,主要是由於炎症刺激黏膜而引起食道痙攣;少數個案會衍生下端食道潰瘍,甚至併發食道狹窄的合併症,此時胸口灼燒感的症狀反而逐漸減輕。 呼吸系統症狀及表徵 對於某些嚴重度的GERD罹患者而言,其中亦不乏存有伴隨呼吸系統症狀發生的個案,其中常見症狀包括有睡眠中突發陣發性嗆咳、胸悶及呼吸困難、哮喘發作(支氣管痙攣),嚴重者並能衍生呼吸系統疾病如急性支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群、吸入性肺炎、甚至肺膿瘍及特發性肺間質纖維化。因此,在臨床上一旦出現難以解釋的慢性咳嗽、慢性支氣管炎以及不明原因的肺炎者,亦應要先排除GERD存在的可能性(13)。 其他非典型的症狀尚包括有腹脹、噯氣、溢酸、噁心、食物反芻、唾液分泌過多(利於中和逆流物,加速食道清除作用),以及某些常見的咽喉症狀如咽喉部異物感、咳嗽、臆球症(globus hystericus)、慢性逆流性咽喉疼痛或咽喉炎,牙齦侵蝕,或者習慣性不自主的清喉動作甚至長期聲音嘶啞的症狀。 臨床檢查及診斷12 食道鋇餐X光攝影檢查 在內視鏡檢查尚未就世的年代,GERD也唯有經由食道鋇餐X光攝影檢查來進行初步的篩檢;但在逆流性食道炎的早期階段,X光攝影檢查並未能給與明確的診斷,但可經由X光透視下觀看食道蠕動的情況,或是否有食道裂孔疝氣存在;有時可藉由腹壓之加強來觀測是否有食道逆流;此外,只有在GERD出現典型的併發症如食道狹窄,食道鋇餐X光攝影檢查或許才會呈現管腔狹窄或呈漏斗狀,但此亦要與食道痙攣做一番鑑別診斷。 上消化道內視鏡檢查 基本上,具有典型GERD罹患者的內視鏡檢查結果中,其呈現食道炎表徵者僅在40-60%之間。某些臨床醫師則根據Hill’s classification(14)來分類GERD的嚴重度,即經由內視鏡檢查中觀察食道胃接合處(esophagogastric junction, EGJ)的胃黏膜皺摺(gastric fold)(圖1)與內視鏡管本身的箍緊程度來做為分類的參考依據。GERD一旦發生食道炎時,臨床醫師絕大部份採用LA classification of esophagitis(註二)來判定食道炎的嚴重度(圖2)。呈現逆流性食道炎的內視鏡常見的基本肉眼變化主要為食道下段黏膜破損如黏膜出血斑塊、糜爛甚至潰瘍,嚴重者會併發食道狹窄;倘若出現有Barrett食道現象時,則在內視鏡下可觀見在粉紅色食道黏膜上出現紅色柱狀上皮,使用亞甲藍染色法檢測(methylene blue staining)會呈現陽性反應,此時切片病理組織檢查也是必要的。 胃食道同位素掃描檢查 根據文獻報導,有些醫學中心讓檢查者空腹服用含有300μCi99mTcSc溶液300毫升施行同位素動態顯像,試驗得知健康人在l0-l5分鐘後無放射性物質存在於食道腔內;倘若尚存有放射性物質,則表示或許有胃食道逆流現象存在,此檢查方法比較適合用於嬰幼兒GERD的篩檢。 食道壓力測量術(Esophageal manometry) 食道蠕動功能是否正常,亦關係著食道排空的能力。在實驗室中,以連續灌注導管測壓系統進行食道測壓,其原理是在食道腔內放置3-8腔的導管,經由幫浦向導管內注水,水在導管末端側孔逸出時所測得的壓力,即為「食道腔內壓」。根據實驗証明,LES靜止壓低於15-30毫米汞柱,即表示LES有關閉不全的障礙。單純食道壓測定不僅能瞭解LES的長度、位置以及壓差,甚至食道吞嚥蠕動波的振幅及速度,更可用以做為食道其他異常病變如賁門失弛緩症、硬皮症以及食道痙攣之鑑別診斷。 二十四小時食道pH監測(24-hour pH monitor) 目前來說,二十四小時食道pH監測是GERD最直接的定量檢查方法,也是臨床上診斷GERD的金標準(gold standard)。在監測過程中,受檢者仍保持平常進餐習慣,但不得進食pH < 5的食物,一旦在感到胸口有灼燒感時,即時記錄下相關事件與時刻,來作為分析症狀、生活事件與胃酸逆流的相互關係。在實驗室診斷上,二十四小時食道pH監測之正常值如下:pH < 4逆流發作總次數小於25次、逆流超過5分鐘的次數小於2次、最長逆流時間小於4分鐘、pH < 4的時間百分比小於4%。 此外,近些年來亦有某些醫學中心嘗試發展一種無線電裝置的膠囊式食道胃酸測量器,安置在LES上端,以便偵測個體48小時的逆酸量,但其研究成效尚未臻於成熟。 藥物治療性試驗 在臨床上,或許有些臨床醫師建議可疑的GERD罹患者服用PPI以為測試,其結果陽性反應之定義為症狀減少75%以上,但其假陽性高達20%,假陰性也在10-20%之間。此外,以藥物治療性試驗做為GERD的診斷,也必然會有一定程度的誤診風險,因胃酸抑制可能會掩蓋其他潛在疾病如胃糜爛、胃十二指腸潰瘍或Barrett食道甚至癌症;因此,受檢者症狀的減輕並不表示GERD的確定診斷,而對於某些反覆出現類似GERD症狀及表徵的個體,更因好好思考一下接受進一步的胃內視鏡檢查。 治療(15) 基本上,GERD是一種慢性復發性進行性疾病,很少會自然癒合。絕大多數GERD罹患者都會先採取內科治療,其治療方針主要包括有促進食道蠕動、降低逆流物的酸度、增強食道清除力以及保護食道黏膜為原則,而生活及飲食方式的調整是GERD罹患者必需要採取的最基本及首要的不二法門。 生活形態的調整 有症狀的GERD罹患者在日常生活中,應該做好某些相應的生活習性調適,其中包括如進食時吞嚥動作緩慢,飲水含一含再吞下去(以避免吞入過多的空氣),睡眠時應將床頭抬高十五至二十公分左右(或用質地較硬的枕頭將頭頸部以及上背部同時墊高),戒菸及避免酗酒,減少富含脂肪類食物的攝取,餐後不要立即平躺,避免用力提物,排便時勿過度用力,勿穿緊身衣服,減少每餐食量或酸性食物,儘量採取少量多餐的飲食習慣,避免在睡前兩至四小時內吃宵夜;而對於某些肥胖的罹患者而言,減重更是當務之急。除此之外,某些特殊的食物加巧克力(含有xanthines成份)、薄荷糖、咖啡、濃茶、可樂、蕃茄汁、柳橙汁等應儘量避免過度食用(尤其是在空腹時)。 在臨床上,某些特定藥物如抗胃腸痙攣劑(抗乙醯膽鹼藥物或抗副交感神經藥物)、支氣管擴張劑、鎮定劑、鎮痛劑(尤其含有鴉片類成分者)、抗高血壓藥(鈣離子阻斷劑以及甲型或乙型腎上腺拮抗劑)、茶鹼(xanthines)、diazepam,甚至避孕藥中的黃體素亦會促發GERD的衍生(12)。 內科藥物治療 藥物治療包括有制酸劑(中和胃酸)、抑酸劑(抑制胃酸分泌,如H2受體拮抗劑、PPI)、促腸道蠕動劑(增加LES張力,改善食道清除功能,增加胃排空)、黏膜保護劑(在損傷表面上形成一層保護膜,可以減輕症狀,並促進癒合)。嚴重的食道炎在50歲以上的人口群中發病率亦較多,而多數胃食道逆流病患者在停藥後常有較高的復發率,常在停止治療後第一年內復發,復發率與初次食道炎的嚴重程度及癒合情況有關(16)。假若罹患者症狀未能改善,甚至有合併症出現,則需要會診外科醫師接受手術矯正LES功能。 外科手術治療 GERD患者如產生嚴重併發症如出血、狹窄、Barrett食道,或某些經由藥物治療無效者以及鹼性逆流性食道炎(胃十二指腸逆流性食道炎)患者,或許應考慮外科抗逆流手術治療(17)。此外,對於某些年輕而有嚴重症狀的罹患者而言,在條件許可之下可建議其接受內視鏡治療法來改善逆流,其中包括有充填注射術(injection bulking)、內視鏡褶疊術(endoluminal plication)以及射頻電燒灼術(radiofrequency Stretta procedures);其中腹腔鏡下胃底折疊術較為簡便及有效,而食道狹窄患者亦可考慮內視鏡擴張(放置食道stent)治療(18)。 此外,精神情緒障礙或許亦是GERD發生的重要激發病因之一,因此胃食道逆流患者易出現憂鬱、焦慮、以及強迫性心理異常行為的身心症;故在治療GERD時,臨床醫師亦應同時關切罹患者潛在的精神情緒壓力問題。 長期併發症 長期GERD的併發症包括有食道狹窄(8-20%)、Barrett食道(食道鱗狀上皮被化生的柱狀上皮取代)、出血(臨床表現為黑糞,但大量出血的機會較少),其中Barrett食道在GERD中之發現率在0.3-2%之間,是食道癌的一種癌前病變(1),不可不慎。 結語及展望 無可厚非的,說「GERD」是當代熱門的常見疾病也不為過。在臨床上,不難發現有為數不少的因素可以導致GERD的衍生,其中較為臨床醫師所公認的包括有LES鬆弛、神經傳導活性物質(如一氧化氮、腸血管活性肽)或食道裂孔疝氣;雖然,由某些醫學中心的流行病學研究中,發現個體在根除胃幽門螺旋桿菌感染後,其GERD的發生率反而有增加的趨勢,但亦有持相反論調,並認為GERD罹患者在根除胃幽門螺旋桿菌後可以改善其胃食道逆流的症狀(19,20)。雖然,GERD在臨床上的確定診斷並非難事,但對某些具有典型臨床症狀的GERD罹患個體中,其內視鏡檢查並無食道炎或Barrett食道病變者,亦應積極排除其他病因的存在,以免誤診而導致延誤醫治。此外,有些臨床醫師指出,可經由給與PPI治療二個星期,並以症狀改善與否來判定個體是否罹患GERD。此經驗法則是否正確,則更需要接受進一步的臨床驗證,否則因而延誤其他重要致死的疾病,而惹來醫療爭議也就得不償失了。事實上,在臨床上有為數不少的耳鼻喉專科醫師亦經常使用「抑酸劑」來嘗試確立GERD存在的臆斷,或許亦應考慮隱匿其他潛在性疾病存在的風險。 臨床醫師亦應認知GERD與呼吸系統疾病、心血管疾病以及耳鼻喉科疾病之間的相互關係;此外,探討GERD與Barrett食道及食道癌的因果關係之研究也是很重要的。 再者,截至目前為止,小腸細菌過度生長病症並沒有一個可靠的黃金標準的診斷依據,某些時候只能靠臨床醫師的高度懷疑之下才會想到小腸細菌過度生長病症的存。在臨床實務經驗上,可以在胃十二指腸纖維內視鏡檢查的途徑中,來探知罹患者的胃臟及十二指腸腔中,是否伴隨者有小腸(腸氣)異常過多胃氣及小腸氣的存在。因此,小腸空腸腔內充斥異常過多烏煙瘴氣的小腸氣時,在臨床上就可以强烈臆斷小腸細菌過度生長病症的存在。而此時,經胃鏡小腸內順勢灌注益生菌的輔助治療或許可以考慮為一種可行的治療選擇。 參考文獻: 1.Kahrilas PJ: Gastroesophageal reflux disease. JAMA 1996; 276: 983-988. Eisen GM, Sandler RS, Murray S, et al.: The relationship between gastroesophageal reflux disease and its complications with Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1997; 92 :27-31. 2.Isolauri J, Luostarinen M, Isolauri E, et al.: Natural course of gastroesophageal reflux disease: 17-22 year follow-up of 60 patients. Am J Gastroenterol 1997; 92: 37-41. 3.Lim LG, Ho KY: Gastroesophageal reflux disease at the turn of millennium. World J Gastroenterol 2003; 9: 2135-2136. 4.Quigley EM: Gastroesophageal reflux disease: the roles of motility in pathophysiology and therapy. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1649-1651. 5.Voutilainen M, Sipponen P, Mecklin JP, et al.: Gastroesophageal reflux disease: prevalence, clinical, endoscopic and histopathological findings in 1,128 consecutive patients referred for endoscopy due to dyspeptic and reflux symptoms. Digestion 2000; 61: 6-13. 6.Katz PO: Pathogenesis and management of gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 1991; 13(suppl): S6-S15. 7.Orlando RC: The pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: the relationship between epithelial defense, dysmotility, and acid exposure. Am J Gastroenterol 1997; 92 (4 suppl): 3S-5S. 8.Quigley EM: Gastroesophageal reflux disease: the roles of motility in pathophysiology and therapy. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1649-1651. 9.Kauer WK, Peters JH, DeMeester TR, et al.: Composition and concentration of bile acid reflux into the esophagus of patients with gastroesophageal reflux disease. Surgery 1997; 122: 874-881. 10.Vaezi MF, Richter JE: Role of acid and bile in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996; 111: 1192-1199. 11.Richter JE: Typical and atypical presentations of gastroesophageal reflux disease: the role of esophageal testing in diagnosis and management. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25: 75-102. 12.Theodoropoulos DS, Ledford DK, Lockey RF, et al.: Prevalence of upper respiratory symptoms in patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 72-76. 13.Hill LD, Kozarek RA, Kraemer SJ, et al.: The gastroesophageal flap valve: in vitro and in vivo observations. Gastroint Endosc 1996; 44: 541-547. 14.Castell DO, Johnston BT: Gastroesophageal reflux disease: current strategies for patient management. Arch Fam Med 1996; 5: 221-227. 15.Bell NJ, Hunt RH: Role of gastric acid suppression in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Gut 1992; 33: 118-124. 16.Spechler SJ, Lee E, Ahnen D, et al.: Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2331-2338. 17.Richter JE: Long-term management of gastroesophageal reflux disease and its complications. Am J Gastroenterol 1997; 92(4 suppl): S30-S34. 18.Labenz J, Blum AL, Bayerdorffer E, et al.: Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997; 112: 1442-1447. 19.Oberg S, Peters JH, Nigro JH, et al.: Helicobacter pylori is not associated with the manifestations of gastroesophageal reflux disease. Arch Surg. 1999; 134: 722-726. 註一:在英系國家中,GERD又稱之為Gastro-oesophageal reflux disease,故又簡稱為GORD. 註二:依據1994年醫學會制定的洛杉磯分類標準(The Los Angeles Classification),將食道炎以內視鏡診斷,並依其嚴重程度分為A級至D級: A級:一條或多條黏膜破損(糜爛、潰瘍)小於或等於5公釐,無融合現象,並不延伸超過兩條黏膜皺摺。 B級:一條或多條黏膜破損大於5公釐,有融合現象,但並不延伸超過兩條黏膜皺摺。 C級:黏膜破損在兩條黏膜皺摺間互相延續或融合,但不超過75%的食道管腔圓周。 D級:黏膜破損在兩條黏膜皺摺間互相延續或融合,且超過75%的食道管腔圓周。 一個頑抗性胃食道逆流疾病伴隨典型小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 、焦慮及失眠的個案,接受「經胃鏡小腸內灌注益生菌」的輔助治療經驗分享(取材於譚健民醫師所拍攝的胃內視鏡檢查教學影片)。

  • 大腸直腸癌的確診延誤率及其追蹤檢查的時間〜兼論經胃鏡小腸內灌注益生菌在預防大腸直腸癌瘤衍生與復發的臨床啟示

    2019-04-04
    作者/宏恩綜合醫院 胃腸肝膽科醫師 譚健民 在此所謂的「確診延誤率」並非是指臨床醫師在其專業操作中,所衍生的醫療失疏事故,而是指疾病本身在其早期自然史疾病衍生的過程中,因某些因素而 無法明確呈現疾病本身的形態,而導致錯失早期發現的時機之謂之,而並非一般人所謂的「醫療失誤」。 在臨床上,大腸直腸癌的平均確診延誤率為41.5%,青年人的大腸直腸癌確診延誤率竟亦達72.8%。由於大腸直腸癌在出現症狀後,1個月內被確診者僅有8.8-10%,3個月內被確診者佔25%,6個月內被確診者則佔64.3%。因此,緊密積極的追蹤檢查,在降低大腸直腸癌的確診延誤率以及影響大腸直腸癌預後上,扮演著極為重要的角色。 大腸直腸癌確診延誤率的原因 早期大腸直腸癌病變僅為黏膜層小結節時,臨床上多無症狀,只有少數病人在體檢時接受大腸內視鏡檢查才被發現。但一旦病變已引起黏膜破潰時,則可能 出現便血、大便習慣改變,但此時常易被誤診為庤瘡出血、息肉病變出血。不幸病變已侵犯到肌內層,而致使癌瘤表面破潰,範圍擴大加深,並併發感染甚至膿血便或黏液血便,而在臨床上出現裡急後重的症狀時,已存有遠端器官轉移的併發症了。 大腸直腸癌罹患者在發生腹痛時,常被誤診為激躁性腸道症候群(腸躁症),甚或一般胃腸炎。40歲以下的患者被誤診的特別多,這與病人、醫生大多認為大腸癌不會發生在40歲以下的人口群有關。對警覺性不高的青壯年患者出現症狀時,有時更不會考慮大腸癌的病症。 此外,大腸內視鏡檢查前的清腸程度也會衍生大腸直腸癌確診延誤率的增加。右半側大腸癌較多見於老年人口群中。老年人大腸直腸癌的急診手術亦較多見,老年人大腸直腸癌的病期相對較早,其合併症亦較多見,建議對無症狀的老年人採用積極檢查方法,來及時發現隱蔽性的大腸直腸癌。 大腸息肉切除後的大腸內視鏡追蹤檢查的時機 從正常大腸直腸黏膜變成大腸直腸腺性息肉,平均所需時間約10年,從腺性息肉變成大腸直腸癌則約需5~10年時間,在診斷腺瘤同時其他部位發現腺瘤 的比率約50%,在大腸已切除所有息肉後的檢查中,其他不同部位的再發率高達30%,其中最主要的原因是因為大腸息肉切除後,腸道菌群環境並未徹底改變,而胃腸內灌注益生菌可以改變腸道菌群的生態環境。因此,一旦大腸息肉切除後,應要給與胃腸內灌注益生菌,以改善原有腸道菌群不協調的惡劣生態環境(烏煙瘴氣),即所謂的腸道菌群生態失調現象(dysbiosis)。 曾罹患大腸息肉(增生性息肉)者建議其每3年內接受一次大腸內視鏡檢查,如果第一等親(如父母、兄弟姊妹或子女)曾罹患過大腸癌,則建議其從40歲時,就應接受一次大腸內視鏡檢查,以後每年接受一次大腸內視鏡檢查。有第一等血親年輕時就罹患大腸癌者,更應比其診斷年齡提前5年開始大腸內視鏡檢查,以後每5年更應接受一次大腸內視鏡檢查。第一等親罹患有結腸直腸癌者或其<60歲發現有進行期腺瘤(即直徑≧1公分、有绒毛成分、高度不典型增生現象者),在40歲時或比第一等親罹患大腸癌年齡早10年,即需要開始篩檢大腸癌;正常者則每隔5年做一次大腸內視鏡檢查,沒有息肉或正常病理組織檢結果者,則可 10年追蹤一次大腸內視鏡檢查。直腸或乙狀結腸增生性息肉中,小型增生性息肉(直徑<1公分),10年追蹤一次大腸內視鏡檢查。低風險性息肉即1~2個小型(直徑<1公分)的管狀腺瘤(tubular adenoma),可5~10年追蹤一次大腸內視鏡檢查;<1公分的無柄鋸齒狀息肉(serrated polyp),而無細胞發育不良者,可5年追蹤一次大腸內視鏡檢查。 「糞菌移植」給與胃腸內益生菌灌注的臨床啟示糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)又稱之為糞菌治療(fecal bacteriotherapy),或腸菌移植(intestinal microbiota transplantation),其觀念起源於四世紀的中國,主要理論基礎是將糞便中所存在的細菌再度置回腸道管內。 根據文獻報導指出,在臨床上糞菌移植方式包括有下列不同的移植方法,肛門灌注法(1958年)、十二指腸管灌注法(1991年)、直腸鏡灌注法(1994年)以及大腸鏡灌注法(1998年)。早在中國數千年前,已有利用糞便來治療疾病的概念。 在四世紀時,中國醫學文獻已提到利用糞便來治療食物中毒及嚴重腹瀉的「生物療法」。1,200年後,中國醫學家李時珍曾囑咐病人喝下黃湯(又稱之為金漿,含有新鮮、乾躁甚至發酵的糞便)來治療胃腸病。第二次世界大戰期間,德國非洲軍團中曾籍用阿拉伯貝都因人(Bedouins)的方法,藉用新鮮溫暖的駱駝糞便來治療『細菌性痢疾』,其療效主要是歸功於枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)所產生具有抗菌性枯草桿菌蛋白酶(antimicrobial subtilisin)。1958年,外科醫生Eiseman等人更利用糞便灌腸(fecal enemas)來治療4位因困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)所導致暴發性偽膜性腸炎(pseudomembranous enterocolitis)的重症病患。 「糞菌移植」的主要理論基礎是先將適量健康正常人的新鮮糞便與生理食鹽水一起攪拌,混合均勻形成懸浮液後,並將其所過濾的糞水,再度灌注於腸道疾病罹患者的腸管內,其主要是藉由糞便中,所存在含有正常隨機性具有生理功能的腸道益生菌群,來抑制病患腸道中的病原菌群,以作為腸道疾病的輔助治療,由此達到改善及調整患者腸道菌群的生態平衡的完整性為目的,此亦謂之「糞菌移植療法」的宗旨與目的所在。 胃腸內灌注益生菌治療的理論基礎 在臨床上,胃腸內灌注益生菌的臨床使用理論,就是建立在由胃腸道外管灌注治療的理論基礎上,如經由造口處或鼻胃空腸管來灌食甚至灌注藥物,其中包 括有鼻胃管餵食(nasogastric tube feeding)、鼻空腸管餵食(nasojejunal tube feeding)、胃造口餵食(gastrostomy feeding)、胃管餵食(gastric tube  feeding)、胃空腸管餵食(gastrojejunal tube feeding)、鼻空腸管餵食 (nasojejunal tube feeding),來進行胃腸內灌注益生菌的臨床輔助治療。 基本上,益生菌在自然環境之下保存不易,上架期間不長,製造過程嚴謹(培養不易),再加上多種菌株的干擾(理論上不是益生菌菌株攝取越多越好)。此外,口服益生菌在胃內僅有20~40%能活著通過小腸,十二指腸、空腸以及迴腸,能夠安然移植並黏附在盲腸(大腸啟端)的僅在不到5%左右。 新興「胃腸內灌注益 生菌」的治療主的理論基礎,就是希望能夠在胃腸內直接灌注益生菌,使益生菌能快速立即在很短的時間內,能夠達到益生菌/病原菌的黃金比例85:15(6:1)的壓倒性勝利為目的。反之,口服益生菌的攝取途徑,則無法即時達成此黃金比例。益生菌由胃纖維內視鏡內管釋出,可以避免益生菌因經由口服方式途徑,而受到胃臟內強酸以及小腸內鹼性膽汁及胰液的破壞殆盡,唯有如此才可以在一時間內適當足量給與益生菌灌注,使得益生菌與病原菌的數量比在其黃金比例6:1之間。 再者,在經由大腸纖維內視鏡檢查途徑中,可快速將益生菌直接順利灌注入大腸盲腸腔內後,而其中存在於懸浮液中含有益生菌的微粒,會立即黏附在大腸黏膜上,懸浮液的上清液在被吸走後,其中所含有益生菌的微粒,仍然固定置留在黏膜上,由此亦顯示益生菌能安然定植在大腸壁上表皮層的佐證現象。 經胃鏡小腸內灌注益生菌的適應症 哪些人口群適合接受胃鏡小腸內灌注益生菌?首先要先排除無大腸內病變之虞(尤其是50歲以上的灌注者):1.被確診為「激躁性腸道症候群」(腸躁症)者。2.一天中有三次自覺性擾人響屁而擾人者。3.旅遊者腹瀉症的具體預防腹瀉。4.曾因腹部手術後,而導致腸沾黏合併輕微部分腸阻塞者。5.胃幽門螺旋桿菌感染在接受特定強效抗生素根除治療後,需要伴隨或補充特定益生菌補充者。6.抗藥性胃幽門螺旋桿菌感染者。7. 結腸息肉或癌瘤在切除術後的罹患者。8.嚴重性脂肪肝伴隨肝功能異常者。9.胃黏膜腸上皮化生(腸化生)罹患者。10.高度懷疑存有小腸細菌過度生長(small interstinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群者。11.以益生菌做為肥胖的體重管理者。12.某些頑固性胃食道逆流罹患者。13.在專科醫師建議下,某些系統器官慢性疾病如類風濕性關節炎、自閉症、焦慮症、巴金森氏病(Parkinson's disease)、過敏症疾病、異位性皮膚炎,尋麻疹、慢性肝疾病、慢性骨盆腔炎、慢性攝護腺炎、控制不良糖尿病甚至病態性肥胖症,都可以益生菌灌注做為輔助協同治療者。14.五十歲以後,希望自身大腸腔內能再擁有一個全新健康穩定的「微生物生態環境」者。 筆者自 2012年底起,開始嘗試首次經由胃腸內給與灌注益生菌,在所實施進行的胃腸內灌注益生經驗中,選取醫療級益生菌主要是乳酸桿菌 (Lactobacillus acidophilus)及雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)。這些益生菌群主要是以蒸餾水或0.9%的生理食鹽水或加上寡糖類物質混合形成懸浮液,經由胃大腸纖維內視鏡中的內管,給與灌注入特定部位的小腸空腸或大腸盲腸腔內。 胃腸內灌注益生的實證醫學 在大腸內灌注益生菌的實際作業中,無非是希望益生菌可以不要直接接觸到胃酸、膽汁酸及胰液,而能夠安然全數移植到大腸盲腸及升結腸黏膜上,使得益 生菌能從事其定居、繁殖、生長以及發育的生命歷程,並進一步發揮益生菌能促進人體健康有所裨益的目的。 在臨床上,個案在決定接受全大腸纖維內視鏡檢查之前,受檢者必須要預先食用兩天低渣飲食,以及進行服用清腸藥物的步驟;因此,除非在不得已之下,個案是不輕易接受全大腸纖維內視鏡檢查的。因此,胃十二指腸內視鏡灌注益生菌的想法因應而生。自2012年底起,在本院所有曾經接受過胃腸內視鏡灌注益生菌的1,259個個案中,進行一項前瞻性的臨床研究觀察,將其中資料完整的915個個案分為不同途徑來進行胃腸內視鏡灌注益生菌的三組:A組(122人)同時先後進行胃內視鏡十二指腸/空腸內與大腸內視鏡盲腸內灌注益生菌組。B組(401人)單獨進行胃內視鏡十二指腸/空腸內灌注益生菌組。C組(392人)單獨進行大腸內視鏡盲腸/升結腸內灌注益生菌組。並以治療者在接受灌注益生菌前後的主觀與客觀症狀與表徵,來做為分析比較其灌注益生菌的效益。 結果:(一)、三組個案在接受胃腸內視鏡灌注益生菌後,都未曾發現有任何不良反應。(二)、在這三組個案中的胃腸內視鏡灌注益生菌後的成效比較,無統計學上的差異(早期症狀緩解率可在80~90%之間)。(三)、在三組個案中,則以B組(胃內視鏡灌注益生菌)的經濟效益較高於 A 組及 C。結論:胃內視鏡灌注益生菌的經濟效益並不亞於甚或更優於大腸內,視鏡灌注益生菌的經濟效益。因此,在臨床上胃腸內灌注益生菌的首選方式,就是經由胃內視鏡途徑來灌注益生菌(初報) 。 討論與分析:在經由胃十二指腸纖維內視鏡檢查途徑中,伸入空腸(十二指腸下端的小腸部分)腔內,進行灌注益生菌的臨床實務操作中,可藉由小腸本身快速的分節收縮及蠕動,再加上在灌注益生菌的步驟中,會更刺激小腸快速分泌大量 pH 偏鹼性(pH6~7.8)的小腸液(1~3公升/天),使得被灌注入的益生菌約在30~180分鐘之內,可以快速輕易的到達迴腸末端,由於迴腸在與大腸盲腸交界 處還有一道門閥即迴盲瓣,其主要功能是阻止小腸內容物過快地流入大腸內,而含有益生菌微粒的懸浮液在此廻腸與盲腸交界處,也會被暫時緩慢下來,逗留些時候才再緩緩流出迴盲瓣出口,並流入盲腸內,而可安然到達其主要的繁殖場所的盲腸與升結腸黏膜上。 換言之,大腸內視鏡順勢灌注益生菌並非是唯一的選擇,而胃內視鏡小腸空腸內灌注益生菌更是一項快速、簡易、方便、安全、省時、省 事、省力更省錢的首選益生菌胃腸道内灌注的新興方法。 益生菌的迷思及其未來展望 一、腸道菌群本身是多樣化的。不同益生菌菌株的特異性及其生理功能也不一樣。二、單一益生菌的攝取是不足以扮演好益生菌應有的角色。三、不同屬種 的益生菌則有相輔相成的功效。過多的益生菌則會互相競爭及互相排斥。四、如 何才稱之為「適當足量」益生菌的口服攝取量或胃腸內益生菌灌注量?五、口服 益生菌攝取是否亦需要考慮先給與足夠額外劑量的負荷劑量(loading dose)?才 能盡快達到或持續體內益生菌應有的治療效果濃度?六、胃腸內灌注益生菌何時 需要再次追加?七、胃腸內灌注益生菌後,如何『養菌』?又何再時『補菌』?八、後續益生元(prebiotics)補充的重要性也就顯得更重要了。 受檢者在空腹8小時後,胃鏡在伸放到胃內,即發現胃賁門處仍然囤積著大量胃酸;在胃內視鏡逆向探視之下,亦可見胃賁門有大量胃酸存在。受檢者在灌注益生菌之前,要先將殘存在胃內的強酸液體抽吸乾浄。由圖二依序可見,在無胃酸殘留之下,經由胃內視鏡檢查的途徑,將益生菌灌注入十二指腸空腸交界處,益生菌緩緩灌注在十二指腸黏膜上,使得益生菌可全數安然黏附在十二指腸及空腸絨毛黏膜上,不僅因而避免受到胃酸及小腸膽汁酸的侵襲與破壞之虞,並可達到快速流注入小腸迴腸甚至大腸盲腸腔內的目的。

  • 激躁性腸道症候群致病機制的今日觀〜著重於「內臟高敏感性」與「益生菌」相互關係的探討

    2019-03-28
    文、圖/宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 譚健民、宏恩綜合醫院神經內科 黃增文 前言 激躁性腸道症候群(irritable bowel syndrome, IBS)是臨床上常見的一種胃腸道功能紊亂性疾病,主要以腹部不適、排便習慣改變、糞便型狀異常為主要特徵,其症狀及表徵則會持續存在或間歇發作。在臨床上,激躁性腸道症候群大致上可以分為腹瀉型、便祕型、腹瀉與便祕交替型以及僅是腹痛型。根據流行病學的研究顯示,全球有10~20%的成人及青少年有激躁性腸道症候群症狀,女性稍多於男性,男女性比在1∶1~2之間1,2。 基本上,激躁性腸道症候群是一種以腹部不適及排便習慣改變為特徵的常見功能紊亂性胃腸道疾病,目前其病因及致病機制尚不太完全明確;但因其在臨床上缺乏「形態學」以及「生物化學」的客觀性異常指標的評定,再加上其本身致病機制的多樣化及複雜性,因此目前在臨床上尚未能有一個很明確而充分認定的結論。激躁性腸道症候群最常涉及的致病因素包括有精神因素、遺傳因素、腸道感染後、腸道菌群生態失衡(gut microbial dysbiosis)、腸道黏膜屏障礙、腸道荷爾蒙分泌異常的腦-腸軸 (brain-gut axis)失調與胃腸動力異常,再加上由中樞神經、周圍神經及腸神經系統所導致的內臟超敏反應(visceral hypersensitivity)現象,因此激躁性腸道症候群病人比一般人口群有更多常見的消化不良、呼吸急促、全身酸痛、焦慮、憂鬱以及失眠的多樣化症狀與表徵3。 基本上,造成激躁性腸道症候群的病因仍然不明。有鑑於此,激躁性腸道症候群是用一些症狀組合來診斷,目前常用為羅馬準則(Rome IV Criteria, 2016),但是這些症狀的背後可能至少包含了數種致病機轉,其中包括有一、腸道蠕動功能障礙:部分病人的腸道蠕動緩慢,部分則較快,另有一部分病人為快慢交替出現;二、感覺異常:由許多研究發現,當在直腸或乙狀結腸中置入氣球打氣時,激躁性腸道症候群病人會比一般人在較小的打氣量或氧壓下,即產生不適感甚至嚴重腹痛,其所以導致腸道過度敏感的現象,主要可能是由於臟器接受器敏感度的改變、脊髓神經刺激的增強、中樞感覺神經調節機制的異常等等所致;目前則著重於訊息交流異常研究,其中被稱之為腸腦(gut-brain)的腸間神經系統(enteric nervous system, ENS)最為受到重視。由於腸間神經叢位於腸壁內,其大部份的神經傳導物質不受中樞神經系統影響而獨立運作,而進一步由此調節腸道肌肉的收縮,並可傳遞腸道訊息至自主及中樞神經系統中,並再進一步接受其所下傳的神經傳遞指令。雖然,目前醫學家認為內臟敏感性增高是導致激躁性腸道症候群較具有意義的病理生理機制之一,但激躁性腸道症候群本身的內臟高敏感性確切的神經生物學機制尚不太很清楚,多數的研究亦指出腦-腸軸上存有多種機制單獨或共同作用,來導致內臟感覺異常現象。因此,本文就近年來有關激躁性腸道症候群病人的腸道局部機械性受體、神經末梢超敏感性、神經通路與腸神經系統的互相協調以及益生菌促進內臟敏感性增高的相互關係做一文獻上的綜述及其探討4,5。 胃腸道的傳入與傳出神經通路4 在胃腸道運動的調控中,神經系統扮演著極為重要的角色,其主要經由三個層次相互協調。第一層次是由腸道神經叢內肌源性的自律性活動對其運動及分泌進行局部調控;第二層次是調控位於椎前神經節,其中含有周圍交感神經的節後神經元,主要支配整個胃腸道器官,並接受來自腸道神經叢及中樞神經系統兩方面的訊息;第三層次的調控在中樞神經系統,主要接收腦部各級中樞及脊髓接受體內外環境變化時傳入的各種訊息;經過整合後,經由自主神經系統及神經內分泌系統,將其調控訊息傳送到胃腸道的腸神經叢或直接作用到平滑肌,由此進一步調整整個胃腸道蠕動及分泌功能。 由內臟感受器所傳入衝動而產生的感覺稱之為「內臟感覺」,內臟感受器在感受體內環境變化後,會按其刺激性質的不同而可分為化學性、機械性、溫覺性、痛覺性等多種類型的表現。內臟感覺神經纖維主要分佈在交感神經及副交感神經中,傳入衝動則沿著這些神經從背根進入脊髓,或沿腦神經進入腦幹,並引起各種相對應的反射作用。內臟傳入衝動還可以進一步經下視丘上行至大腦皮層及邊緣系統(limbic system),再通過下視丘相關的神經元來調節各式各樣的內臟活動。 基本上,消化道同一部位的感覺可由多個部位神經元所調控,而一個神經節又可參與消化道多個部位神經的調控。在臨床上,所謂「內臟高敏感性」是指內臟組織對各種內在或外在環境因素的刺激感受性增強的現象,在一般研究上其主要是經由各種感覺所導致的腹痛容量閾值(abdominal pain volume thresholds, APVT)及腹痛壓力閾值(abdominal pain pressure thresholds, APPT)的變化,來進行對內臟敏感性變異客觀的評估,其中最常被應用的就是直腸擴張試驗(rectal distention test, RDT)6,7,8。 腸神經系統與內臟高敏感性的相互關係9,10 由神經生理學的研究中,得知其「內臟高敏感性」主要受制於周圍神經及中樞神經的調控。胃腸道主要受腸神經系統(enteric nervous system, ENS)、迷走神經(vagal afferents)、脊髓神經(spinal afferents)、交感神經(sympathetic efferents)及副交感神經(parasympathetic efferents)的控制。 基本上,腸神經系統由肌間神經叢及黏膜下神經叢所組成,內含感覺神經元、中間神經元及運動神經元,按一定規律組成局部反射迴路,主要是支配及調節消化道的胃腸各種功能性的活動。1921年,英國Langley將自主神經系統分為交感神經系統、副交感神經系統及腸神經系統。 由神經生理學的研究證明,ENS在胃腸壁內存有一個完整的神經反射網絡構造,其中包括有位在背根神經節內的一級感覺神經元(primary sensory neurons)、中間神經元(interneurons)以及支配胃腸效應器的運動神經元。基本上,ENS獨立於中樞神經系統的大腦之外,並非是一個神經系統的中繼站(relay station ),而是一個獨立並具有獨特調節胃腸道運動、分泌、吸收以及血液循環等功能的獨立神經系統,但仍屬於自主神經系統的一個組成部分,故又稱之為腸腦。 腸神經系統是由存在於胃腸壁內神經節及其神經纖維所組成,在胃腸道壁中形成不同層次的神經叢,位於胃腸縱行肌(longitudinal muscle)及環行肌(circular muscle)間的神經叢為肌間神經叢(myenteric plexus),位於環行肌及黏膜層下的黏膜下神經叢(submucous plexus),又稱之為麥氏神經叢(Meisser's plexus),其位於腸系膜及腸肌層外面稀疏的漿膜下神經叢(subserous plexus),位於胃黏膜層的黏膜神經叢(mucosal plexus)以及環行肌層的厚外層與薄內層間的深肌神經叢;而神經叢由神經節細胞及無數神經纖維所組成,包括傳入壁內的外來神經纖維及內在纖維,共同將神經節細胞聯系在一起,組成一個完整的調節系統(圖1)。此外,即使肌間神經叢主要是控制肌肉收縮,而黏膜下神經叢則主要是控制分泌,而其間的關聯是十分密切的9。 在ENS中,內在初級感覺神經元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)主要參與內在感覺的調節,而內臟感覺的上傳,亦會通過外在初級感覺神經元(extrinsic primary afferent neurons, EPANs)來傳遞。IPANs對低閾值的非傷害性刺激即可產生反應,並激發腸神經反射,但這種反應比較弱,有時不會向上傳導;然而IPANs亦可對傷害性刺激產生反應,此亦是做為保護胃腸道反應的機制之一。一旦當胃腸道內環境發生改變時,IPANs的功能可被調適為可產生較為強烈的感覺訊息,並能向上傳導,使得個體產生相對應的不適感。由研究實驗得知,激躁性腸道症候群病人對機械性刺激較具有高敏感性,由此顯示腸壁存有引發高敏感性的初級反應機械性受體,在臨床上則可經由檢測直腸本身的壓力,來作為診斷激躁性腸道症候群的參考依據及指標11,12。 腸神經系統的神經傳遞物質 目前在腸神經系統中已被發現的神經傳遞物質包括有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)以及多種神經肽如血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、P物質(substance P, SP)、生長抑素(somatostatin)、蛙皮素(bombesin)、腦啡肽(enkephalin)、膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)及神經降壓素(neurotensin, NT)等等4,13,14。 在如此眾多的神經傳遞物質中,被研究最多的是5-HT,其主要是由5-HT神經元(5-hydroxytryptamine neurons)所釋放出的神經傳遞物質,該神經元在肌間神經叢中發出的神經突起(neurite)有的進入黏膜下神經叢。5-HT主要作用於平滑肌及神經節,並作用於膽鹼神經元(cholinergic neuron)而引起胃腸道縱行肌及環行肌的興奮。 激躁性腸道症候群與腸神經系統神經傳遞物質的相互關係 基本上,激躁性腸道症候群病人本身的自主神經系統中的交感神經活動亦較一般人為強,相對來說副交感神經活動則較弱,自主神經系統可促使肥大細胞(mast cell)釋放活性物質如5-HT及組織胺(histamine),導致內臟感覺閾值下降;此外,可經由ENS引起平滑肌緊張度的改變,使腸壁壓力與容積比的順應性發生改變,並由此導致內臟傳入纖維的傳入衝動增加。此外,胃腸黏膜本身亦可感受內臟機械性及化學性刺激,並由此分泌感覺神經傳遞物質(如5-HT),由此傳遞物質來調節胃腸道蠕動、分泌以及協調胃腸道感知的功能,其在腦-腸軸上亦扮演著重要的神經介質的角色。由分子醫學的研究亦證實,激躁性腸道症候群病人本身的腸蠕動反應過強、感覺閾值降低以及心理或精神異常的臨床表現,與血清5-HT的升高有不等程度的關係。此外,由生理學研究亦得知5-HT作用於不同的受體則會有不同的表現,其中與激躁性腸道症候群致病機制最為密切的5-HT受體是5-HT3受體及5-HT4受體13。 臨床上,腹瀉型激躁性腸道症候群(diarrhea-IBS, D-IBS)與便祕型激躁性腸道症候群(constipation-IBS, C-IBS)病人有著完全不一樣的腸道蠕動形式,可能與個體內各種5-HT受體相互不協調,以及受體分佈比例不同有關。雖然,5-HT主要來自於肥大細胞的分泌,但腸道腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cell, EC)亦是製造及儲存5-HT的場所,而激躁性腸道症候群病人本身結腸黏膜內的肥大細胞及腸嗜鉻細胞明顯亦較一般人增高,因而導致血清中5-HT濃度的增加。 由近年來的研究,亦發現在激躁性腸道症候群病人血清中,除了5-HT分泌增高之外,其他胃腸激素亦發生某些程度的變化,其中包括有P物質及降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP),其等對肥大細胞的活化具有反向調節作用,而VIP及一氧化氮(nitric oxide)則對肥大細胞的活化具有正向調節作用。 此外,根據分子醫學的研究,亦發現D-IBS的結腸黏膜中P物質含量明顯升高,由於P物質陽性的神經末梢與肥大細胞緊密相鄰,P物質與平滑肌上神經肽2(tachykinin neurokinin 2, NK2)受體結合後,可啟動膽鹼性神經元及5-HT神經元,甚至促使肥大細胞分泌組織胺,進而增加結腸推進運動的強度,不僅使得排便次數增加,並因而導致腹瀉的症狀,同時P物質還可刺激黏膜下分泌神經元,促進腸黏膜水份及電解質的分泌。 因此,P物質及NK2受體在激躁性腸道症候群腸道內臟高敏感性致病的機制中,著實扮演極為重要的角色,由此機制而發展出一種具有tachykinin NK2受體拮抗作用的標靶藥物(如otilonium bromide, Catilon®) 激躁性腸道症候群的益生菌之腦-腸軸理論 激躁性腸道症候群是一種功能性的腸道疾病,其特徵在於通過排便而能緩解腹部疼痛或不適感,並伴隨著排便習慣的改變如腹瀉或便祕交替出現的改變,其不能完全以個體在結構上、生化上或代謝異常上來解釋其作用機制。由上文已知激躁性腸道症候群的病理生理學與內臟超敏反應、腸通透性的改變、遺傳或環境因素、心理因素或腦-腸軸的失調有關。雖然,已知內臟超敏反應對激躁性腸道症候群症狀的作用機制有著重要的作用,但有些臨床醫學家則認為內臟超敏反應異常增加僅僅是反映個體不等程度的心理反應如焦慮或憂鬱。而內臟超敏反應似乎是只是區分激躁性腸道症候群與功能性腹痛症候群(functional abdominal pain syndrome)的重要指標,但由研究中顯示激躁性腸道症候群對生理性擴張有較低的敏感度,儘管激躁性腸道症候群與功能性腹痛症候群具有相類似的臨床特徵。Posserud等人由109例的激躁性腸道症候群病人的直腸感覺與胃腸道及其心理症狀間的關係中,亦顯示直腸感覺的改變在激躁性腸道症候群病人中是很常見,並且與胃腸道症狀的嚴重程度(特別是腹痛與腹脹)有著密切的關係。在激躁性腸道症候群病人中,直腸本身的順應性與疼痛閾值會下降,對直腸球囊擴張的超敏反應則佔33%,並且與其症狀的嚴重性有關。 由於益生菌的治療機制擁有對腸微生物動態平衡的調節、干擾病原體定植、感染黏膜的能力、調節局部及全身性免疫反應以及穩定或維持胃腸道保護屏障功能的功效;因此,近些年來有為數不少的臨床醫師認為腸道菌群本身的生態環境失調,亦會導致體內多種生理功能障礙,如腦-腸軸的互相衝突對立、神經內分泌系統的失調以及免疫系統的失衡,而由此衍生一連串的激躁性腸道症候群的出現,使得益生菌在激躁性腸道症候群的診治上也扮演著一種極為微妙的角色。 在以往眾多益生菌對激躁性腸道症候群輔助治療的研究上,也得知益生菌的服用有著不等程度的效應,但其最主要的還是取決於所服用益生本身的所屬類型、服用的時刻、給與的途徑、最適宜的劑量、服用益生菌的喘息時間以及選擇哪類亞型的激躁性腸道症候群病患,因此不同的硏究設計也呈現不同程度的效應。近些年來,在益生菌給與的研究中,與以前用以評估益生菌對激躁性腸道症候群症狀的影響,已經有了一個不一樣的結果。在最近的研究中,顯示使用益生菌4周治療,可以改善激躁性腸道症候群症狀與改變其中腸道菌群的組合,並且在激躁性腸道症候群病人中的益生菌治療將類桿菌屬(genus Bacteroides)減少到如健康對照組的組合,並且改善激躁性腸道症候群症狀。事實上,近年來在Cochrane Library中,已有多篇統合分析(meta-analysis)的研究,已証實益生菌對激躁性腸道症候群病患的治療的確有著不等程度的效應16,17。 此外,亦要考慮個體由口服途徑來攝取益生菌時,其中益生菌難免會遇到胃酸及小腸膽鹽酸的侵襲與破壞,因此益生菌要如何避開高胃酸的時段是很重要的。根據臨床醫學試驗結果,顯示口服益生菌不論其是以發酵乳型態存在或是特殊單獨醫療型菌株口服的攝取,其最終能存活在盲腸(大腸啓端)的存活機會約在20~40%之間不等。如此,經由胃大腸內視鏡灌注的途徑,在個體益生菌的給與方式中,扮演著舉足輕重的角色。2011年,學者Tompkins等人在其所研究的各類種益生菌中,在不同進食時段服用情況下,比較各類益生菌在大腸黏膜上黏附度以及存活率的狀況,結果顯示益生菌在隨餐服用、餐間服用或是飯後小於30分鐘內立即服用,才是最佳的時機。近些年來,臨床胃腸科醫師將益生菌直接經由大腸纖維內視鏡的檢查過程中,灌注到某個特定部位的大腸管腔,並使其即時移植在大腸黏膜上的一種臨床治療方式,已成為目前臨床作業上益生菌給與的必要考慮的輔助療法(圖2)18,19,20。由此步驟可以避免益生菌因經由口服方式途徑,而受到胃臟內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液消化液的破壞,而無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的。 激躁性腸道症候群的治療 基本上,激躁性腸道症候群本身並不一定就需要服用藥物治療來治療,其最主要的治療方針還是遵守「健康飲食」的規範,即避免攝取會加重本身症狀的食物以及迴避生活壓力的影響;其中富含纖維類食物可能對便祕型激躁性腸道症候群有效,因纖維可以改善及促進腸道的蠕動功能;此外,激躁性腸道症候群病人在飲食方面更需要避免生冷食物。一旦衍生腹痛症狀時,可以服用抗膽鹼藥(anticholinergic drugs)如atropine、propantheline bromide或scopolamine butylbromide類藥物,但應注意這些抗膽鹼藥所會帶來的不良副作用;此外,亦可使用某些較具有特異性的腸道平滑肌鈣離子通道拮抗劑(calcium channel antagonists)如otilonium bromide。 腹瀉可選用loperamide(藉由與腸壁opiate接受體的接合,來阻止乙醯膽鹼及前列腺素的釋放,進而緩和腹瀉) 及diphenoxylate(一種中樞神經抑制劑) 。便祕可使用作用溫和的輕瀉藥,以減少不良反應及藥物依賴性,其中包括如容積形成藥如psyllium preparation或methyl cellulose;滲透性輕瀉劑如polyethylene glycol、lactulose、lactitol(一種糖醇)或sorbitol。在臨床上,有些臨床醫師使用5-HT4 partial receptor agonist如tegaserod maleate來改善便祕型激躁性腸道症候群病人的便祕、腹痛及腹脹的症狀。對存有嚴重性腹痛症狀而對上述藥物治療無效時,特別是伴隨較明顯精神症狀的病人可以嘗試使用抗抑鬱藥藥物,或者考慮給與心理治療、認知治療、催眠療法以及生物回饋療法1,18 。 結語及未來展望 基本上,激躁性腸道症候群是一種常見的現代消化系症候群,其主要是指一群呈現腹痛、腹脹、排便習慣及糞便型狀異常,症狀持續存在或間歇發作,但缺乏形態學及生化異常變化來做為解釋的症候群。在臨床實務上,則需須經過一系列的檢查,以排除可能引起相類似症狀的器質性疾病,方可給與激躁性腸道症候群的這個診斷。 事實上,由近些年來的研究報告,亦顯示激躁性腸道症候群的致病機制主要是導源於胃腸動力學的異常,而其中又受內臟感覺異常及神經傳遞物質的影響。理論上,激躁性腸道症候群的致病因素很多,其中常見的包括有精神因素、生活壓力、職場工作壓力以及不良生活習性等;而症狀發作或加重均與情緒緊張,焦慮憂鬱、激動及恐懼等情緒不穩定的因素有關,而由此進一步影響植物神經功能,從而引起結腸及小腸運動功能改變以及其腸道分泌功能的失調。約有四分之一激躁性腸道症候群病人的症狀併發自原先的胃腸炎、痢疾或其他直接影響胃腸功能的疾病。因此,亦有研究認為細菌或病毒感染因素可能亦會引起腸黏膜下肥大細胞或者其他炎性細胞所釋放的細胞因子的作用,進而引起腸道功能紊亂,而導致進一步激躁性腸道症候群的衍生。 根據流行病學的探討,激躁性腸道症候群具有明顯的家族集聚傾向。由國外調查研究亦顯示,約有三分之一病人有家族史,而且同一家族中相互間臨床表現亦雷同。此外,激躁性腸道症候群病人可因乳糖酶缺乏發生乳糖類消化不良的病症,而有為數不少的病人可會在進食刺激性食物而發作,此可能對某種或多種食物耐受不良,致使腸腔擴張及腸蠕動正常功能發生紊亂而致病。因此,病人一旦出現腹痛、噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便祕、裡急後重及排便困難等症狀時,首先要到醫院檢查,先排除是否存有某些感染性疾病或腫瘤等器質性病變1,19,20,但千萬不要自行服用成藥,以免因而掩蓋某些致命的潛在疾病。   附註:激躁性腸道症候群的大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)輔助治療的實況影片說明18,19,20。  參考文獻 1.El-Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, et al.: Irritable bowel syndrome: recent developments in diagnosis, pathophysiology, and treatment. 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  • 激躁性腸道症候群的致病機制〜著重於益生菌介入治療的實證醫學探討

    2019-03-21
    作者/宏恩綜合醫院 胃腸肝膽科 譚健民 文章出處/摘錄自《台北市醫師公會會刊,2017年 第61卷 第9期》 前言 基本上,激躁性腸道症候群(irritable bowel syndrome, IBS) 俗稱為腸躁症,是一種常見的功能性胃腸道疾病,在臨床上其主要表現為腹痛與排便習慣的改變。IBS是一種非器質性的胃腸功能紊亂性疾病,基本上是以腹痛與排便習慣改變為其主要症狀的一組臨床症候群。根據最新的羅馬IV標準將其分為腹瀉型、便祕型、混合型以及不定型IBS等四大類型。IBS的診斷需在有反覆腹痛(腹痛發作至少每個星期出現1天)的基礎上,再加上以下兩項以上的臨床症狀即可成立明確的診斷,其中包括有:1. 腹痛與排便有其相關性,即排便後腹部症狀得以緩解;2.伴隨排便頻率的改變;3. 伴隨糞便形狀的改變。每個典型IBS症狀持續的時間需至少3個月,其中首發症狀需持續至少6個月以上1。 IBS的流行病學2 IBS全世界盛行率為5-20%,在已開發的歐美國家中其盛行率為9-22%,亞洲地區國家為4-10%,約佔胃腸專科門診的20-50%。青年人口群、女性、高學歷、高收入人口群為IBS的好發人口群,其高峰集中在40-50年齡層中。西方人以便祕型為主,而東方人則主要以腹瀉型為主。 由於IBS對患者本身的生活品質以及社會經濟會造成重大的影響,因此在臨床上一直都受到醫病的重視。截至目前為止,IBS真正的致病機制尚未十分完全明確,但已知是IBS是由多種不同因素共同協力導致的結果,其中最為大家認同的有內臟感覺過敏、腸道動力異常、腸道感染後、小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群、精神心理因素、社會因素、遺傳因素、腦-腸軸(brain-gut axis)失調以及近些年來的腸道菌群改變理論的影響。因此,本文就IBS可能的致病機制的研究文獻做回顧性的探討。 IBS的致病機制3,4 由過去的多個研究結果中,顯示生活習性、多態性遺傳基因、食物過敏、心理因素、腦-腸軸異常以及腸道菌群失調可能是IBS的主要致病因素,而其中腸道菌群的失調在IBS發生的過程中更扮演著極為重要的角色5, 6, 7。 有研究指出,IBS與某些生活習性有關,其中包括有長期飲食不規律或節食、喜食甜食、咖啡、濃茶,長期大量飲酒及吸菸,都可因而導致胃腸道運動功能失調而衍生IBS的誘發因素4。 基本上,食物過敏可以導致細胞組織發生炎症反應,使個體產生分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A, SIgA),並進一步與食物顆粒形成免疫複合物,而促發腹痛及腹瀉等症狀。此外,根據食物的特異性IgG抗體可以避免接觸過敏食物而減輕IBS症狀的發生。 伴隨生物-心理-社會的新型醫學模式的確立,IBS的心理因素亦逐漸受到大家的重視。由多項研究顯示憂鬱、焦慮、壓力、緊張、睡眠障礙等皆是IBS的危險因子。由於情感中樞與支配消化道運動以及內分泌調節中樞共處於同一解剖部位,一旦個體情感心理發生變化時,則會對胃腸道產生一定影響,而導致腹瀉、便祕以及腹痛等IBS的臨床症狀。 腦-腸軸是維持中樞神經系統、腸道神經系統(enteric nervous system) 、自主神經系統、下丘腦-體-腎上腺軸(hypothalami-pituitary-adrenal axis) 、腦腸肽如P物質、降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide)、神經肽、血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide)、生長抑素等眾多交互作用通路的穩定性。CNS 收集來自於胃腸道的訊息,將其整合後經腸道神經系統及神經-內分泌系統傳遞給胃腸道的神經叢或平滑肌細胞,更經由腦-腸軸上的其他通路如內臟刺激神經傳導通路、神經-內分泌-免疫調節通路以及應激作用通路,來維持個體一旦其中一個通路出現障礙時,則可分泌相關神經化學傳導物質作用於胃腸道而引起IBS症狀的衍生3, 5,因此IBS患者必然存在腦-腸軸功能的失調。 之前理論上認為IBS病因中的飲食、心理創傷、焦慮以及遺傳扮演著重要的角色,但近些年來已有多項研究顯示基因多態性與IBS相關,其主要包括有5-羥色胺轉運體多態性(serotonin transporter polymorphism) 、腎上腺素受體類基因多態性、細胞因子介白素-10(cytokine interleukin IL-10) 及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、腸道屏障基因多態性以及心理因素基因多態性都與IBS的衍生有關。一旦這些基因某個亞型位點發生突變或缺失,便會出現基因表達異常,從而引起IBS的相關症狀8-10。 此外,Moayed P等人11亦指出有2% IBS患者的SCN5A發生基因突變,其中大多數是功能喪失的突變,因而破壞NaV1.5通道功能,這是胃腸道平滑肌與心臟節律點間的主要鈉離子通道,因此會進一步影響腸道功能,而衍生IBS。這些發現為IBS及其可能治療的選擇提供了新的致病機制。 感染後IBS(post-infectious irritable bowel syndrome, PI-IBS)是指急性腸道感染恢復後出現符合IBS的臨床症狀,而之前個體並無IBS相關的臨床表現。大部分人群的胃腸道感染可在數天內恢復,但約有10%的病患其胃腸道症狀仍持續存在,從而發展為IBS。在IBS罹患者中約有3.7-36%的既往歷中曾有胃腸道病毒、細菌及寄生蟲的感染史。因此,PI-IBS患者的糞便菌群與黏膜菌群的多樣性均低於健康對照者,而PI-IBS患者的腸道菌群與IBS-D患者相類似,由此顯示兩者可能具有共同的病理生理學的致病機制。 由研究中亦指出,曾患急性胃腸炎患者發生IBS的概率較未罹患急性胃腸炎的患者高出6-7倍。由於感染後腸道黏膜屏障破壞,黏膜肥大細胞增多並通過釋放組胺、5-羥色胺等物質使腸道收縮異常,腸道通透性及敏感性也因而增加,並從而導致IBS。此外,腸道感染亦可通過作用於菌群-腦-腸軸,而促使抗炎、抑炎細胞因子表達異常而引起IBS。 再者,個體過度不當使用抗生素不僅會破壞腸道黏膜屏障,且可使腸道菌群數量以及屬種發生改變,不僅導致耐藥菌株異常大量繁殖,更會進一步造成多重感染,因為抗生素通過作用於細菌生物合成所需物質如核糖體、DNA與RNA聚合酶、細胞膜、細胞壁來干擾細菌的生長。 腸道菌群失調(gut dysbiosis)12-15, 17 基本上,腸道是宿主與細菌之間重要的互動聚點。細菌在出生後立即定植在胃腸道中,人體腸道內微生物中細菌佔了99% 以上,總數多達100萬億,種類超過1,000種,總重量約1公斤,大約是人體自身細胞數量的10倍,其編碼基因是人體基因數目的100倍。 腸道菌群主要分為四大門類,即厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria) 以及形菌門(Proteobacteria)。不同胃腸道部位菌群的構成與濃度亦不相同,胃及小腸細菌較少,其主要為需氧菌如乳酸菌屬、鏈球菌屬;結腸細菌濃度高達1011-1012 /公克結腸內容物,其主要為厭氧菌如擬桿菌屬、梭菌屬、雙歧桿菌屬、腸桿菌屬;而大腸盲腸則以兼性厭氧菌為主,其佔總菌數量的四分之一,其優勢菌群為厭氧菌,以雙歧桿菌、類桿菌為主。體內菌群按一定比例及數量處於動態平衡狀態之中,相互依存,相互約束,並與宿主共生共存。一旦動態平衡被打破,腸道菌群因而失調,則可破壞黏膜屏障,使腸道功能紊亂,增加內臟敏感性,啟動腸道免疫反應,從而引起IBS臨床症狀18。 由近40年來的研究顯示,腸道菌群與免疫系統緊密相連,某些細菌對於人類正常生理功能而言,是具有其存在的必需性,因其有助於維持人類體內生態平衡,這些細菌也已被證實有助於維持人類腸道上皮細胞(intestinal epithelial cells, IECs)固有結構與功能的完整性,以及關係到血管生成以及IECs的形成與發育。此外,細菌本身會在人類先天以及後天免疫系統作業中,扮演著保護人類腸道上皮,以免其發生炎症反應。基本上,上皮細胞在調節腸道免疫中具有其核心的地位,因其可通過保持穩定溫度以及提供足夠營養,使細菌能擁有一個良好的作業及生存的微小環境。再者,益生菌本身更可促進消化、吸收以及熱量的儲存,這些或許是哺乳動物無法自行進行給與的。因此,腸道菌群不僅是一個龐大而又複雜的微生態系統,其生理意義尚有促進免疫器官的免疫反應、啟動免疫因子、增強免疫功能以及提高宿主的抗病能力2,12-14。因此,腸道菌群失調及腸道微生態環境發生變化,均可能會引起一系列的臨床症狀如腹瀉、腹脹、糞便形狀異常以及排便習慣改變。 近年來,有不少臨床研究發現「腸道菌群」的紊亂是IBS的重要致病原因之一。某些個案在胃腸道細菌感染後而衍生小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群,或是在大腸內腸道菌群本身固有組成比例改變,及在經口服腸道不吸收抗生素而能夠減輕IBS的症狀。因此,有人提出腸道菌群調節以及益生菌給與治療可能是一個合理的IBS治療方式2。 SIBO是由於某種原因引起小腸內細菌種類與數量異常所導致的一組臨床症候群,其主要表現為吸收不良、腹脹及腹瀉等與IBS 相似的症狀。由研究顯示,SIBO在IBS患者腸道菌群失調中發揮著重要的作用。在正常情況之下,小腸比其他胃腸道具有較強的蠕動能力,在胃液、胰液以及膽汁混合液的環境下,細菌是難以定植於小腸內的。一旦發生小腸動力障礙、結構異常(輕者如腸沾黏所衍生的部份腸阻塞)、胃酸缺乏(低胃酸甚至無酸症或由藥物導致)以及個體免疫功能下降時,結腸內細菌菌群即有可能易位至小腸內定植生長,因而發生SIBO。SIBO一旦存在其可影響小腸動力、增加內臟敏感性、產生過量氣體、啟動腸道黏膜免疫反應以及增加腸道滲透性,從而加重IBS腸道症狀的發生。在臨床上,某些IBS個案使用抗生素治療,而使得部分IBS患者的症狀得以緩解,由此亦可間接証明IBS與SIBO兩者相關性的存在8。 近些年來,由於分子醫學的進步,在臨床上已被大家確認的益生菌基本生理功能機制包括有:一、益生菌與病原菌共同競爭所需要的生長營養素。益生菌與致病菌爭奪營養,從而促使致病菌得不到營養,而不能在腸內繼續繁殖與生長。二、阻斷病原菌在腸黏膜上結合的部位,使得病原菌不再著床在腸黏膜上皮細胞上,來達到繁殖生長的目的。大多數益生菌屬於厭氧菌,厭氧菌與黏膜上皮結合較為緊密,並形成一層特殊的生物膜,而可由此阻擋病原菌的侵入,使得外來菌沒有可吸附的空間及位置,並由此維持良好的微生物生態環境的動態平衡。三、使得益生菌/病原菌在腸道菌群中呈現最佳壓倒性數量黃金比例(6:1) 。因此,益生菌在防止小腸細菌過度生長及增強腸道屏障方面扮演著極為重要的角色。四、益生菌會局部刺激黏膜上表皮的免疫作用機制。益生菌可以通過直接改變腸道定植菌群的種類,或間接增強腸道屏障功能來修飾腸道菌群失調,並進一步激活宿主的免疫功能,從而抑制異常腸道炎症反應的發生。五、直接在對抗病原時會分泌出細菌素(bacteriocin)來對抗特定的病原菌。益生菌可在腸道產生氧化氫、有機酸、殺菌素以及抗生素等,其不利於需氧菌及外來致病菌在大腸管腔的生長與定植的過程。 因此,IBS罹患者中的腸道微生態變化的主要表現包括有:1. 腸道優勢菌群數量減少;2. 腸道微生物群多樣性及穩定性被破壞;3. 益生菌如乳酸桿菌與雙歧桿菌數量減少,而有害菌屬如大腸菌群與擬桿菌屬數量的增加;4. 腹瀉型IBS較便祕型 IBS患者的腸道微生態結構與數量的變化更為顯著。 此外,在IBS腸道菌群失調中,腸道微生物定植抗力可反映腸道菌群的改變。雙歧桿菌/大腸桿菌數量比值(B/E值)可作為腸道微生物定植抗力的指標,B/E值<1表示定植抗力減弱。不同臨床症狀的IBS患者,其菌群變化與B/E值亦不相同,腹瀉型IBS以大腸桿菌數量增加為主,雙歧桿菌及乳桿菌數量與B/E值均明顯降低;便祕型IBS以擬桿菌數量增加為主,其餘菌群變化不太顯著;混合型IBS大腸桿菌數量增加為主,使得乳桿菌數量與B/E值明顯降低14。 益生菌是一種定植在宿主體內,用以調節體內菌群生態平衡,從而促進宿主健康生活的良好腸道菌群。益生菌主要成員是各種雙歧桿菌及乳酸桿菌,約佔腸道菌群的百分之八十。益生菌是人體健康不可或缺的,其可以合成各種維生素,參與食物消化,促進腸道蠕動,抑制病原菌的生長以及分解有毒害的代謝物質。因此,益生菌經由調節個體免疫、增強腸道屏障、競爭性黏附黏膜等作用機制來改善腸道功能。由研究中亦顯示,補充益生菌能夠改變腸道菌群的結構與數量,並可明顯緩解IBS症狀19, 20。 近些年來,「宏恩綜合醫院無痛麻醉胃腸內視鏡早期胃腸道癌症篩檢醫療團隊」由臨床實務經驗得知,在經由胃腸內視鏡檢查過程中(圖一),順勢給與益生菌的胃腸內灌注,其效益確實比口服益生菌途徑來得更為顯著,因胃腸內益生菌灌注可將益生菌數量在一個很短時間內,即時達到其與病原菌的黃金比例(6:1),如此更能即時展現其對人體的利益18-20。   結語及未來展望 目前 IBS致病機制尚未很明確,上述諸多研究亦顯示 IBS患者普遍存在著腸道菌群紊亂的現象,而以益生菌為主的腸道菌群做為標靶來調整腸道菌群結構及重建腸道微生態的確能夠緩解IBS的症狀。隨著內視鏡技術以及分子生物學技術的發展,未來研究應著手於瞭解IBS患者腸道菌群的具體改變以及其致病機制所在。 雖然,由近幾十年的研究中尚未發現與IBS致病有關的特異性腸道菌群甚至某種特異性細菌。但已明確發現IBS患者除了優勢菌定植能力降低、腸上皮屏障功能減弱外,細菌抗原、細菌DNA亦可能經特定途徑,導致免疫反應參與IBS的發生。目前,儘管對於IBS患者的腸道菌群的常規培養困難與菌群複雜性等問題的存在,但隨著實驗方法與新技術的發展應用,期盼在不久的將來可以腸道菌群作為標靶的IBS治療能明確的提供一個新興的治療方針。 參考文獻 1.König J, Brummer RJ: Alteration of the intestinal microbiota as a cause of and a potential therapeutic option in irritable bowel syndrome. 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  • 不同益生菌給與途徑的分析與探討∼著重於一個醫師的順勢胃腸內灌注益生菌的前瞻式研究經驗的分享(初報)

    2019-03-07
    作者/1宏恩醫院綜合胃腸肝膽科 2麻醉科 譚健民1 陳臺森2 張婉芬2 柯雅欽2  文章出處/本文摘錄自《台北市醫師公會會刊,2017年 第61卷 第4期》 前言 1907年,俄國學者Élie Metchnikoff首先在保加利亞居民中,觀察並發現在其所攝取的發酵牛乳中含有「乳酸菌」,並得知這種乳酸菌可以抑制消化道內的有害細菌,且其與該居民普遍存有長壽的現象有關,而由此宣稱乳酸菌具有益於人類健康及促進壽命延長的功效。直到1965年才由DM Lilly與RH Stillwe二位學者提出益生菌(probiotics)名稱的概念。 根據國際衛生組織WHO及聯合國糧食農業組織FAO對益生菌的定義,指出益生菌是指某些活生生的微生物,而臨床上個體「適度足量」的給與益生菌,則可對宿主產生健康效應(The term “probiotic” as originally defined by FAO/WHO refers to “live microorganisms that, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the host”)1。 益生菌服用的適宜時機 在空腹施行胃內視鏡檢查時,即可在賁門(胃的上部位置)遇見到胃酸,並可見胃賁門處存有大量胃酸(圖一)。因此,在市面上的各式各樣所謂含有益生菌的健康食品,或是口服益生菌的醫療用製劑中,一旦經由口服在胃腸道行進當中,其本身必然會先受到胃酸及膽鹽等不等程度的所當其衝的侵襲與破壞2。 以一般人想法而言,個體本身在空腹時其胃酸殘餘量必然比較少,或許此刻服用益生菌亦比較不容易會受到胃酸的破壞,但事實上並不然。比方說某些「胃食道逆流疾病」罹患者其絕大部份處於「高胃酸」狀態,此類人口群在空腹時所殘留的胃酸亦比較多,可想而知益生菌在此刻空腹時服用亦較易被胃酸及膽鹽所破壞。再者,個體在空腹時其胃液pH值約在0.8-2.0之間,而在如此低pH值的高酸環境中,不難想像益生菌可能就會全數被殲滅了。反之,在個體進食時,雖然胃壁細胞亦會被刺激分泌大量胃酸出來,但由於食物本身即扮演著緩衝及稀釋胃酸的角色,其中真正胃酸含量並不會太高(大約在pH 4.0-7.0之間),因此在餐間或隨餐服用(along with foods)時對益生菌較不會有礙事。此外,約有半數的人並不習慣在空腹時服用某些藥物,服用益生菌亦會容易產生胃腸不適的症狀3,4。  「糞菌移植」給與大腸內益生菌灌注的臨床啟示5 基本上,糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)又稱之為糞菌治療(fecal bacteriotherapy)或腸菌移植(intestinal microbiota transplantation),其觀念起源於公元3,000多年前的中國,而其主要的理論基礎是將糞便中所存在的細菌再度重新放置回腸道管內6。事實上,「糞菌移植」的主要理論基礎是先將適量健康正常人的新鮮糞便與生理食鹽水一起攪拌混合均勻形成懸浮液後,並將其過濾的糞水再度灌注於存有腸道疾病罹患者的腸管內,其主要是藉由糞便中所存在含有正常隨機性並具有功能的腸道益生菌群,來抑制病患腸道中的有害菌群,以作為其腸道疾病的輔助治療,而由此達到改善及調整患者腸道內微生物生態環境的完整性為目的,此亦謂之糞便移植療法的宗旨與目的所在。 近年來,更可經由大腸纖維內視鏡檢查過程中,將糞水直接灌注入結腸的近端如盲腸或升結腸處,使得糞水中生存的益生益更能安然穩定的移植在大腸黏膜上。此時此刻,「大腸內灌注益生菌」的理論基礎儼然而生,其在臨床上的成效以及其所扮演的角色的立基點,也就顯而易見了,而「大腸內灌注益生菌」的臨床經驗的成效,則使得益生菌的給與途徑扮演著重要的角色了7。 本院自2012年底起,開始首次嘗試經由大腸內灌注益生菌來給與被診斷為激燥性腸道症侯群(Rome III Diagnostic Criteria )病人中,在初期階段都獲不等程度的症狀緩解,現時已收集近1,259例各式各樣具有胃腸道症狀的胃腸疾病個案,其中包括有典型激燥性腸道症侯群(58例)、術後腸沾黏併發部分腸阻塞並伴隨便祕或腹瀉者、非特異性嚴重腹脹者(腹部x光攝影呈現異常過多的腸氣者)以及頑固性胃食道逆流疾病者。 附註:激躁性腸道症候群的大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)輔助治療的實況影片說明8-10。 經胃內視鏡途徑灌注益生菌的臨床意義7,8 基本上,個體由口服途徑來攝取益生菌時,其中益生菌難免會遇到胃酸及小腸膽鹽酸的侵襲與破壞,因此益生菌要如何避開高胃酸的時段是很重要的。根據臨床醫學試驗結果,顯示口服益生菌不論其是以發酵乳型態存在或是特殊單獨醫療型菌株口服的攝取,其最終能存活在盲腸(大腸啓端)的存活機會約在20-40%之間不等。如此,經由胃大腸內視鏡灌注的途徑,在個體益生菌的給與方式中,扮演著舉足輕重的角色。 近年來,亦有臨床醫師在經由胃纖維內視鏡檢查的過程中,首先將胃內胃酸盡量抽取出來,然後將內視鏡管深插入到十二指腸第二部份以下,並遠離總膽管及胰管共同出口處即十二指腸乳頭(ampulla of Vater),再順勢將相關的益生菌灌注入十二指腸管腔內,如此益生菌更可以因而避免受到胃酸、膽鹽酸的破壞,而能得以存活下來並抵達大腸管腔內。有鑒於此,經胃內視鏡途徑灌注益生菌亦具有其實際臨床實用的意義了(圖二、三)。 大腸內灌注益生菌的優勢9 大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)的好處在哪裡呢?由臨床實務經驗得知,在經由胃腸內視鏡檢查過程中,給與益生菌的灌注其效益確實比口服益生菌途徑來得更為顯著,胃腸內益生菌灌注可將益生菌數量在一個很短的時間內,即時達到其與病原菌的黃金比例(6:1),如此更能即時展現其對人體的利益,由於上消化道(胃及小腸)及下消化道(大腸)存有不同的菌種,胃腸內灌注可以選擇明確需求的菌種,雖然目前對所灌注入內的益生菌的數量尚未得到一致性的共識,但個體化的考量才是最重要的決定,亦即因人因病而有所差異。 大腸內灌注益生菌的臨床使用意義10 由於益生菌本身在胃中容易受到高度胃酸以及小腸中膽鹽甚至胰液等各種消化液的共同侵襲與破壞,最終其能夠到達大腸腸管內,並因而得以成功移植在大腸黏膜上的或然率也僅於5~10%之間。換言之,將益生菌直接經由大腸纖維內視鏡的檢查過程中,灌注到某個特定部位的大腸管腔,並使其即時移植在大腸黏膜上的一種臨床治療方式,已成為目前臨床作業上益生菌給與的必要考慮輔助療法(圖四、五)。由此步驟可以避免益生菌因經由口服方式途徑,而受到胃內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液消化液的破壞,而無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的。 因此,倘若個體本身就被醫師建議可嘗試口服益生菌使用做為一種輔助治療方式,而能使益生菌攝取者在長期持續服用中得到很好的療效,此時建議其不妨接受一次「大腸內灌注益生菌」的治療;由於益生菌可直接黏著在大腸黏膜上,益生菌成功移植率則幾達百分之百,不僅因而提升益生菌的使用效益,更可降低往後需經常口服益生菌所衍生龐大的經濟負擔。根據個體的主觀症狀,服用者本身亦可以知道何時需要再補充口服益生菌之不足,此外亦可由其主治醫師在考量病患的客觀表徵來決定何時再服用益生菌。 不同益生菌給與途徑及其效益之比較 基本上,益生菌一旦移植在大腸黏膜上後,即以二分裂法的無性繁殖方式來進行快速繁殖,其會呈指數級增生,並形成肉眼可見的集合體(即菌落, colony),其本身並無所謂的壽命而言,菌落在腸道生存與否,則決定於生存環境的溫度、酸鹼值、氧氣成分以及營養,只要有良好適當的生存環境,而不受到外界的破壞因素如抗生素、胃酸、膽鹽的侵襲,則益生菌可以在胃腸道中持續衍繁下去。因此,個體何時再需要服用益生菌,更沒有一個明確的時間表,比方說有些人只要2~3天就有明顯腸道症狀的改善,有些人則需要好幾個星期或以上才有緩解的現象,因此腸道內灌注益生菌後,個體更應有良好持續的養菌習性,如此宿主才能營造對益生菌良好的生存環境,才能灌注入的益生菌在腸道內生生不息衍繁下去。因此,個體在服用益生菌後,倘若需要時亦可間歇性自行追加某些補充劑量,如在服用抗生素治療以及腸道症狀再次出現時。總之,益生菌服用的持續時間以及何時需要服用益生菌是因人而異的。 表一 不同益生菌給與途徑及其效益之比較表8-11 結語及未來展望 由本院前瞻式研究已顯示,在激燥性腸道症候群病患的使用中,大腸內灌注益生菌已有初步的成效,期待在未來進一步的隨機雙盲對照試驗(randomized clinical trial, RCT)的臨床研究中,更能再進一步了解此種新興大腸內灌注益生菌臨床步驟,更有其實質上意義及效應。無可厚非的,益生菌的給與已成為近代醫學的新興治療趨勢12,13。理論上,倘若要展現益生菌本身固有的功效,是在有機會接受大腸纖維內視鏡檢查過程中,並順勢給與大腸內灌注益生菌,如此才能達到百分百的將益生菌安置在小腸(即迴腸)及大腸起端的盲腸交界部位,使得益生菌能夠安然的移植在大腸上表皮層,才能確實發揮益生菌固有的效應。因此,在以益生菌(而非所謂的養生保健食品級益生菌)為臨床疾病防治的項目選擇中,「大腸內灌注益生菌」或許是目前最佳的首選給途徑(表一)。 此外,人們在口服益生菌當中,其不僅要先面對胃酸、膽鹽及消化液的侵襲破壞後,才能夠安然移植到大腸黏膜表面上,在此過程中必然需要個體在一時間能大量食用益生菌,也由於如此難以克服的困境,使得口服益生菌很難在一時間,能達到益生菌數量上壓倒性的理想比例,更甭談所謂的益生菌對健康的成效了;反之,「大腸內灌注益生菌」則沒有如此疑慮,因其會全數灌注入大腸管腔內而得以移植成功的。總之,在原有實證醫學基礎上,經由大腸纖維內視鏡檢查的途徑,將益生菌順勢灌注進入大腸管腔內,也就成了一種新興並可行的治療方式了。 誌謝 特別感謝宏恩綜合醫院無痛麻醉胃腸內視鏡胃腸道癌症篩檢醫療團隊的每一位成員:消化系外科(沈國樑醫師、朱紀洪醫師、朱志純醫師、糠榮誠醫師)、消化系統內科(譚健民醫師、黃雪蓮醫師)、麻醉科(陳臺森醫師、張婉芬醫師、柯雅欽醫師、陳怡樺專科麻醉護理師)、開刀房(吳嘉珍護理長)、急診室(許瑞珊護理長)、內視鏡室(簡如鈴護理師、黃維君護理師、高敏馥護理師),不僅由此提升全大腸纖維內鏡的完全檢查率,也使得可經由大腸纖維內視鏡檢查的途徑,將益生菌順勢灌注進入大腸管腔內的理論得以如願呈現出來,筆者特此附文表達內心十二萬分的謝意。也特別感謝台大醫院翁昭旼教授在百忙之中給與本研究中寶貴的意見,在此也一併表達感謝之情。 參考文獻 1.Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. 2001, posting date. 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The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 506–14.

  • 非酒精性脂肪肝疾病致病機制的探討〜著重於腸道菌群所扮演的角色

    2019-02-28
    作者&圖片提供/財團法人宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 譚健民 前言 非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 如今是全球最常見導致肝功能異常的原因。NAFLD本身包含著一系列的慢性肝疾病的病程,其中有屬於良性而可逆的脂肪性變性(simple steatosis),以及在多種觸發因素及壓力下,進展到嚴重病變的非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) ,其特徵在於肝細胞不僅已呈現脂肪變性、壞死以及炎症的病理變化,其最終亦會有可能衍生纖維化及肝硬化。 在臨床上,NAFLD盛行率與某些特殊風險因子有關,其中最重要的包括有遺傳易感性以及不適當的生活方式如營養過度或不良,以及個體運動量不足。事實上,在肥胖或代謝症候群的某些特徵中如胰島素阻抗及血脂異常,也與NAFLD衍生的因素有關。根據流行病學的研究探討,以年齡、性別、種族因素分類比較時,其中顯示 NAFLD盛行率為3~10%,但有趣的是倘若僅限於肥胖孩童及成年人口群中,其NAFLD盛行率可提高至20~80%之間。由最近的研究顯示,約有40%的NAFLD病人會進展為纖維化,而大於50%在4~13年內會進一步發展成NASH。因此,有效的臨床干預措施應即時給與NAFLD病人,以免其將來可能發展為NASH及肝細胞癌的併發症。 目前而言,NAFLD的真正致病機制仍不太清楚,但最為被廣泛接受的觀念除了遺傳因素之外,obesogenic (肥胖基因)食品的消費量增加,或許亦是導致NAFLD致病的重要原因之一,尤其是膳食中富含脂肪及果糖的攝取,亦會導致過量的脂肪生成,因其主要經過兩種途徑:一、衍生全身性胰島素阻抗增加,使得游離脂肪酸屯積在肝細胞內; 二、導致內臟脂肪屯積,再加上伴隨而來的胰島素阻抗,使得肝細胞發生脂肪變性。理論上,脂肪肝很容易受到再次的傷害,而使原有的脂肪變性程度更加劇烈,並促使NASH衍生,而NASH本身的激發因子亦包括有來自脂肪組織的脂肪細胞因子的產生與釋放的不平衡,再加上進一步引發細胞壞死的炎症反應、氧化應激、激活特定核受體以及纖維化不平衡的衍生。由於全身性胰島素阻抗刺激的增加,而促使胰島β細胞分泌過量的胰島素,也因而加速肝脂肪異常屯積在肝細胞內,因而導致NAFLD的衍生1。 雖然NAFLD本身的三酸甘油脂過度屯積的現象普遍存在於個體過重以及肥胖人口群中,但由動物實驗以及臨床經歷,亦顯示腸道菌群(gut microbiota)在NAFLD的致病機制中也扮演著極為重要的角色,其本身不僅可加強腸壁的完整性,並由此降低腸壁通透性,再加上阻止細菌移位(bacterial translocation)以及內毒血症(endotoxemia)的形成,並進一步減少氧化反應及肝細胞炎性反應的損傷,以達到提高NAFLD組織學狀態的改善。本文主要是將目前有關益生菌在NAFLD臨床治療上的新治療策略選擇,做一番文獻回顧性的探討2。 腸道菌群中的益生菌3 1907年,俄國學者Élie Metchnikoff首先在保加利亞居民中,發現在其所攝取的發酵牛乳中含有「乳酸菌」,並得知這種乳酸菌可以抑制消化道內的有害細菌,且與該居民普遍存有長壽的現象有關,而由此宣稱乳酸菌具有益於人類健康及促進壽命延長的功效。直到1965年才被 DM Lilly 與RH Stillwe二位學者提出「益生菌」(probiotics)的名稱4。 基本上,腸道菌群本身會形成一個複雜的微生態環境。人類胃腸道內存有約1014 CFU(colony-forming unit, 菌落形成單位)的細菌,重量約為1.3公斤,其數量亦超過人體細胞10倍,其中包括有大於104的細菌物種,而大部分尚未被培養出來,更有許多尚未被確認的。大部分細菌屬於厭氧性,不同部位的腸道其細菌數量及組合亦不一樣。菌數由胃臟開始存在,並逐步在空腸、迴腸及結腸中增加。腸道菌群本身的組合亦隨著年齡的增長以及飲食的不同而有所改變。理論上,腸道菌群已被証實在腸道免疫系統的形成中,發揮關鍵作用的角色,其亦可影響全身性免疫系統的功能。 腸道菌群包含有腸道內土生土長的細菌(autochthonous microbes)以及僅是短暫在腸道中移置的細菌(transient allochthonous),其中以雙歧桿菌、類桿菌以及消化道鏈球菌等專性厭氧菌(obligate anerobes)約佔腸道總菌量的99%,而大腸桿菌(Escherichia coli)、腸球菌(Enterococcus)、乳酸桿菌(Lactobacillus)等兼性厭氧菌約佔總菌量的1%;其中最主要的菌種包括有Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Ruminococcus, Lactobacillus以及 Escherichia,並由此構成複雜的腸道微生態環境(intestinal microenvironment),而致病菌與腐生菌共同存在於動平衡的多樣化環境中,其中益生菌相對的被認為是扮演著潛伏在其間,並以互相抵制的調節者自居。腸腔內最合適的酸鹼度在pH 5~6之間,而腸道菌群亦主要依賴短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)以為生存的來源,抑制壞菌的腐敗發酵以減少腸氣產生,並促進個體免疫反應甚至具抗癌瘤衍生的激活作用。此外,大多數細菌在腸道中形成厭氧生物反應器(anaerobic bioreactor)中,有助於消化難以消化的多醣類,以及合成含有維生素如維他命B群(維他命B1、B2、B6、B12)、維他命K以及短鏈脂肪酸等微量營養素。這些細菌的發酵產物可以提供個體高達每日能量的10%。腸道微生物群落具有多種重要的生理功能,其可以產生維生素、分解膽汁酸以及消化營養物質,並可通過產生局部性及全身性免疫屏障的形成以對抗病原體(5)。 益生菌在最初的定義是指「某些微生物會協助其他微生物的生長」,後來又發現「在適量食用益生菌後,其會產生促進宿主健康的益處」。微生物必需要滿足某些條件才能被稱之為「益生菌」,其中包括有其來自於人體宿主本身,而必需不具致病性,具有高度抵抗性及耐受性而能存活在腸道內,並能夠附著在腸道黏膜上以為繁殖生長,同時具有阻擋其他致病微生物附著在腸道黏膜上的能力,以進一步促進人體的免疫系統的健全。因此,益生菌本身具有防止細菌易位以及黏膜上皮浸潤的功能,並且還可抑制其他壞菌的黏膜附著,並產生抗微生物肽(antimicrobial peptide)以減少腸壁炎症反應及刺激宿主免疫。近些年來,益生菌亦被建議作為用於預防及治療NAFLD所導致的慢性肝損傷的治療新選擇。 再者,根據國際衛生組織WHO及聯合國糧食農業組織FAO對益生菌的定義,指出益生菌是指具有活性的微生物,在臨床上適量的給與益生菌,可對宿主健康產生效應;因此,根據定義益生菌應符合以下數種條件如1、益生菌對胃酸及膽鹼必需具有耐受力。由於益生菌經由口服入胃及小腸而在到達大腸之前,會先受到胃酸及膽鹼的侵襲;換言之,益生菌對胃酸及膽鹽的耐受力,決定益生本身在體內的存活率。2、益生菌在腸道黏膜的附著力。益生菌在腸道黏膜的附著力,亦決定益生菌能否在腸道黏膜上成功定殖及繁殖生長。3、不同菌株的益生菌功效之差異。益生菌因菌株的種類不同,而對宿主具有不同的生理效應,因此益生菌在其製造過程中,亦應考慮其是否經過明確的科學實驗的證實,並具有促進身體健康的功效。4、多菌株的腸道菌群並不一定比單菌株好。益生菌產品的效果不是從菌株數目的多寡,來判定其優劣,不同的益生菌菌株,其功效亦不盡相同,也並非所含的菌株種類越多其效果越好,因此選定經由科學驗證有效的益生菌才是最重要的。因此,益生菌本身的安定性相當重要,較優等的益生菌基本上必需要具備有以上的基本條件,其中包括有在服用時為活生生的細菌、對人體無致病性、無毒性、耐酸、耐膽鹼、耐高溫熱而本身穩定性及安定性良好,對人體健康有所裨益更是重要的。然而,目前亦未有任何臨床指引明確指出益生菌服用的適當劑量,但一般臨床上建議的益生菌口服劑量為1010 CFU/天之間。 益生菌的腸-肝軸(gut-liver axis)作用機制6 最近有些研究報導,指出腸-肝軸在NAFLD本身多重相互複雜作用的網絡中,亦發揮其致病機制的重要關鍵。根據生理學的研究,肝臟及腸道中存在著所謂的肝-腸軸的密切關係,即腸道血液經由肝門脈系統供應含有激活肝臟功能的成份,而肝臟本身會分泌膽汁到腸管中來發揮其生理功能。在肝硬化病人中,存有小腸與大腸細菌定植異常的現象,而其中至少有50%個案比健康人存有小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的現象,其主要原因被認為是低胃酸(hypochlorhydria),而導致IgA分泌的減少,並減少腸道蠕動,以進一步導致個體營養不良。因此,由於肝臟及腸道菌群間的這種緊密的關係,而得知腸屏障(gut barrier)在肝臟疾病及其併發症致病中扮演的某種重要的角色。由於腸屏障是病原體及食物過敏原進入腸道的第一道防禦,因此益生菌在腸屏障障礙的維護上更扮演著極為重要的角色。益生菌可以促進結腸上皮黏蛋白的分泌,並由此提升結腸自我保護腸道上皮完整性的功能。此外,益生菌亦可增強一種緊連接蛋白(tight junctional proteins, TJP)對上皮細胞層的物理密封性的功能,而免得其受到病原體的侵襲破壞。 基本上,腸黏膜本身具有固有的屏障防禦功能,以抑制主要由革蘭氏陰性細菌細胞壁所分泌的脂多醣(lipopolysaccharide, LPS)以及細菌內毒素的擴散進入體內循環中。NAFLD的衍生與腸滲透性的異常增加以及SIBO有關,而這些因素都與肝細胞脂肪變性的嚴重程度有密切關聯。在NAFLD病人中,由於腸壁的緊密連接發生中斷,而導致黏膜出現「洩漏」的現象,再加上腸道中的細菌及其產物經由腸-肝軸直接到達肝臟內,必然會進一步促使肝病變的衍生。由最近的一些研究證明,在導致孩童NAFLD的衍生中,其中腸道菌群的不一致的組成扮演極為重要的角色,而腸腔中增加單糖的吸收以及相關肝毒性產物,亦可導致低度慢性炎症反應的產生。 在某些情況下,由於腸屏障發生障礙,從而導致細菌及內毒素侵入胃腸道,而使得病原體侵襲至全身器官及組織,這個過程被稱之為「細菌移位」,會導致細菌由腸腔遷移至其他腸外部位的腸系膜淋巴結。最常見的細菌轉位到腸系膜淋巴結的細菌是腸桿菌科(Enterobacteriaceae)革蘭氏陰性成員如大腸桿菌、克雷伯菌屬(Klebsiella species)、腸球菌(enterococci)以及鏈球菌屬(streptococci species)。在動物實驗組研究中,腸系膜淋巴結細菌易位發生率在肝硬化腹水大鼠中約佔40%及自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)中約佔80%。總歸而言,導致細菌易位的主要機制是細菌過度生長、黏膜局部免疫反應缺陷、巨噬細胞及嗜中性粒細胞吞噬活性的減少以及腸屏障滲透性的增加7。 理論上,腸道菌群及其產物是導致肝毒性的重要來源。腸道菌群會受到飲食種類、生活方式、遺傳以及抗生素的使用等動態變數的影響而有所改變。腸道菌群本身會發揮其多種核心功能,其中包括有逃避膳食成分發酵的消化以及防範可能入侵病原體的攻擊。因此,腸壁屏障完整性的維持,對於個體擁有一個健康的腸-肝軸的作用環境是很重要的。事實上,由於細菌與宿主及其他腸道菌群的定性及定量的改變,會使得腸內環境的穩定性發生不平衡現象,並進一步導致腸滲透性的紊亂。 由研究指出,細菌易位及其所衍生的促炎分子及細胞因子代謝所產生的紊亂現象,再加上腸道菌群中SIBO的現象,可以改變許多慢性肝臟疾病的病程。可想而知,NAFLD病人本身存有腸滲透性增加以及SIBO障礙的兩大異象,亦即顯示NAFLD可以受到不同腸道菌群作用的影響而有所變化,而腸道菌群能夠直接影響腸管內容物熱量的回收,而導致個體在肥胖發生前的體重增加;此外,腸道菌群及其相關內毒血症亦可通過各種不同的致病機制,在NAFLD致病中參與胰島素阻抗的發生。此外,腸道黏膜完整性的改變,亦可以經由其通透性的增加,而導致細菌易位以及細菌產物進入循環中,而進一步促使NAFLD的衍生。 在正常情況下,內毒血症會迅速被肝臟網狀內皮系統所清除,但腸道菌群組成及數量的改變會影響宿主的能量代謝、免疫反應以及炎症反應。NAFLD本身常伴隨有SIBO的現象,以及某些菌群種類及數量的改變,由此使得腸道黏膜通透性異常的增加。此外,腸道菌群會通過增強肝臟的脂肪合成,並誘導胰島素阻抗以及啟動相關免疫系統分子模式的啟動機制,而進一步誘發肝臟炎症反應的啟動,甚至肝纖維化的進展;因此,腸道菌群本身的修飾可以用來預防及治療NAFLD。 腸道菌群的NAFLD分子致病機制探討8,9 在幾個動物模型實驗組中,其結果已顯示益生菌可以抑制脂肪肝的進展。在ob/ob小鼠腸道菌群的一項動物實驗研究中,給與餵食含有三種類型益生菌(鏈球菌、雙歧桿菌及乳桿菌) 的混合益生菌VSL#3共4週,顯示其在肝總脂肪酸含量以及肝細胞炎症反應有減少的現象,並且肝胰島素阻抗亦有改進。另一項研究表明,通過使用益生菌治療,來下調NF-κB的活性,可以直接減少前炎症細胞因子。在一個以VSL#3補充物餵食高脂肪飲食所衍生的NAFLD動物模型實驗中,與對照組比較時,發現其可以減少脂質過氧化標誌物如TNF-α、iNOS(inducible nitric oxide synthase, iNOS)及環氧合酶2(cyclooxygenase 2)的指數。 基本上,益生菌在NAFLD致病機制上,只要是通過產生抗微生物因子如短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)的作用,來排除或抑制入侵細菌對肝臟衍生NAFLD的影響。此外,益生菌產生有益健康的副產品如SCFAs具有降低腸道pH(大腸道內ph值介5.5~6.8之間)的功效,不僅製造有利益生菌存活的腸道環境,更由此抑制革蘭氏陰性細菌的生長。此外,益生菌可以修補腸道上皮黏膜的通透性及其完整性固有的功能,並且能夠通過刺激緊連接蛋白黏蛋白的生成,以提升非特異性腸道屏障的防禦功能,並由此降低SIBO及細菌易位的不利影響;另一方面,腸道益生菌亦會降低內毒血症。一旦革蘭氏陰性細菌在死亡後,其中的LPS會被釋放到腸道並滲透到微細血管中,更經由toll樣受體4(TLRS4)作用進而激起TNF-α的分泌;因此,益生菌會進而抑制炎症。腸道炎症導致增加的黏膜滲透性及細菌易位,其中某些細胞因子如TNF-α會增加腸道滲透性,並經由改變緊密連接的形態及其分佈,來呈現一個持續性惡性循環狀態。某些研究亦指出益生菌的抗炎作用,會通過抑制IL-8的分泌,來顯現其抗炎作用,IL-8本身是一種強效的嗜中性粒細胞活化趨化因子(neutrophil-activating chemokine),其亦主要是經由某些病原細菌,來刺激腸上皮細胞而釋放出來的,IL-8本身亦是由NF-κB的轉錄調控的。 基本上,益生菌好處的機制尚未十分完全瞭解,其四大益處包括有:(1)抑制致病菌的侵入,以避免其在腸腔中生長繁殖以及與上皮細胞結合;(2)改善腸屏障功能;(3)調節免疫系統各種功能,其中包括有誘導保護性細胞因子(protective cytokines )如白介素-10(Interleukin-10, IL-10)及轉化生長因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)、抑制促炎細胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors)以及抑制T輔助1細胞( T-Helper 1)的遷移;(4)通過誘導微阿片類(micro opioid) 及大麻素受體(cannabinoid)的表達,來調節腸痛覺感受器的功能。 圖1 腸道微生態失衡(dysbiosisi)產生的衍生物對肝細胞衍生NAFLD過程的影響10。 平常膳食中攝取過多富含脂肪及果糖的食物亦可能會擾亂腸屏障,並增加腸源性產品對腸道的滲透性,其中PAMPs(pathogen-associated molecular patterns)與DAMPs(damage associated molecular pattern)會被釋放進入全身循環,而PAMPs與DAMPs進入肝細胞內,並首先促進脂肪囤積在肝細胞,其次導致肝細胞損傷,甚至肝纖維化。 理論上,腸-肝軸的存在是使得潛在細菌的肝毒性產物如LPS很容易經由腸-肝軸途徑到達肝臟。這些細菌性化合物通常可以歸類為病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)以及損傷相關分子模式(damage associated molecular pattern, DAMPs),這些細菌性化合物在導致NASH壞死性炎症及肝損傷途徑中則扮演著上調的功能,並經由信號傳導級聯 (signaling cascade)的方式,來觸發特異性免疫受體的作用,以及活化促炎細胞因子基因(proinflammatory cytokine genes)如腫瘤壞死因子-α及白介素的表現,由此再進一步加劇肝細胞損傷的惡化。 腸道菌群一旦成功定殖在腸道中,則已建立好一個既有的動態生存模式,而可經由幾個途徑產生不同的炎性反應,來導致NAFLD進一步的進展下去。雖然何種腸道菌群對於人類健康有益與否,目前倘無法十分明確評估,但由近些年來越來越多的宿主動物模型試驗的研究,証實某些代謝紊亂疾病的控制,可以因腸道益生菌菌群的存在而得以改善。 眾所周知,NAFLD的進展亦取決於遺傳及環境因素,後者包括通過腸壁的細菌易位及SIBO現象。在動物實驗研究證據中,顯示SIBO在NAFLD的致病機制中扮演著重要的角色。在肥胖病人接受空腸迴腸旁路手術(jejunoileal bypass surgery)後,細菌過度生長亦會加速NAFLD的惡化,其中內毒血症則通過刺激肝臟Kupffer cell來產生TNF-α,並進一步激發NAFLD肝纖維化的惡化。腸道菌群產物如脂多醣是革蘭氏陰性細菌細胞壁的成份,會通過肝門靜脈轉送到肝臟內。腸道菌群所生產的內毒素可導致肥胖、糖尿病、代謝症候群、NAFLD甚至NASH的炎症反應。在NAFLD的小鼠模型研究試驗中,細菌過度生長可引起腸道菌群組成的變化,並通過減少緊密連接蛋白的表達來增加腸黏膜的通透性。在大多數飲食誘導的NAFLD及NASH的動物模型試驗中,會有內毒素濃度升高的現象。此外,血漿內毒素濃度顯著與NAFLD病人的病理組織嚴重性、SIBO及腸黏膜通透性增加有關。因此,NAFLD的複雜致病機制廣泛涉及脂質屯積、炎症反應、氧化應激以及胰島素阻抗的參與,並因而導致肝細胞毒性的作用,以及進一步加劇原有肝病的嚴重性。因此,益生菌的服用可以修飾腸道菌群,而進一步阻止NAFLD的進展。 理論上,益生菌會改變腸道菌群,從而抑制脂多醣的產生。由於益生菌與結腸黏膜表層蛋白質的相互競爭,就可排除黏膜表面的微生物,而其中緊密結合蛋白(zonula occludens-1, ZO-1occludens-1)則保持不變,並由此防止微生物易位至腸系膜淋巴結,而不易到達肝臟。此外,通過信號轉導級聯反應的進行,益生菌本身可以促進抗炎細胞因子的分泌,其中包括有白介素-10及轉化生長因子β,並由免疫細胞的T調節細胞來主導。益生菌的先天免疫反應包括有杯狀細胞所增加黏蛋白,及具有保護修復腸道黏膜功能的小腸三葉因子(intestinal trefoil factor, TIF)生產,並由潘氏細胞(Paneth cell)及腸上皮細胞主導腸黏膜的抗菌防禦作用。 基本上,免疫系統具有一系列特定的模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)如TLRs,是一種屬於保守進化的I型跨膜糖蛋白(transmembrane glycoproteins);該TLRs屬於PAMPs或DAMPs免疫感受器,可引發信號級聯並導致促炎性基因活化,而每一個TLRs有選擇性特定的PAMPs 或DAMPs。在肝臟中,TLRs表達為許多不同細胞類型如Kupffer細胞以及肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSC),以作為TLRs對細菌內毒素脂多醣特異性的受體,也是促炎性細胞因子的關鍵誘導物如TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-12等等,以活化肝臟中的過轉錄激活因子如核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-kB) 、激活蛋白 (activating protein 1, AP-1) 以及LPS誘導TNF-α (LPS-induced TNF-α factor, LITAF)。 此外,胰島素阻抗在NAFLD及NASH的致病機制中亦扮演著極為重要的關鍵角色11。肝胰島素阻抗可以促進肝細胞損傷及炎症反應。腸道菌群及其腸源性內毒血症會參與胰島素阻抗的進行,特別是通過LPS-TLRS4-單核細胞分化抗原CD14系統。此外,抑制或修正SIBO現象,可以減少致炎細胞因子的產生、降低空腹胰島素濃度以及胰島素阻抗。由糖尿病大鼠實驗模型中,發現益生菌的給與,可以經由胰島素非依賴的機制來降低血糖的濃度。再者,在慢性肝損傷過程中,由於不斷的重複對肝細胞的損害,而進一步激活HSC纖維化的進展,而肝門靜脈中的腸道菌群及毒血症的存在亦復如此,其不僅激活Kupffer細胞以及誘導TGF-β的生產,更隨後激活HSC。 益生菌在NAFLD治療上的臨床使用成效 目前來說,NAFLD的治療仍然存在不少的爭議。益生菌可以控制腸道菌群,並調節腸道中微生物的生長,同時眾多研究結果亦顯示其可以促進肝功能的恢復。隨著越來越多的證據表明,某些有益的腸道菌群有助於 NAFLD的抑制,而益生菌亦已被考慮用於NAFLD病人的治療。在NAFLD動物模型研究中,亦指出益生菌會降低肝組織炎症反應的活動,並改善腸道上皮屏障的完整性。 腸道菌群的比例依賴飲食的種類而異,但存在於肥胖個體或小鼠中的的門類擬桿菌(phyla Bacteroid)與厚壁菌門( Firmicutes)中的90%以上的腸道菌群,在人體前10~20歲時就已被改變了。 Kalliomäki等人12由實驗得知在正常體重的孩童與其將來會衍生肥胖的孩童人口群中,其腸道菌群中的雙歧桿菌屬(Bifidobacterium bifidum)與糞便金黃色葡萄球菌(Faeces staphyloccocus aureus)存在著不同比率的分佈,由此可以預期在將來歲月中可能會會有肥胖的發生。 Vreugdenhil等人13亦認為脂肪的消耗可以產生多種脂蛋白乳糜微粒(lipoprotein- containing chylomicrons),其可以引導LPS在肝臟的移位。 Spencer等人14在人類無膽鹼飲食研究中,指出γ-變形菌/厭氧產芽胞菌 Erysipelotrichi的平衡關係,亦可以關乎到脂肪肝的發生。 Cani15等人在一個小鼠飼與高脂飲食的實驗模型中,給與雙歧桿菌(Bifidobacterium),發現其代謝障礙得以改善,同時炎性細胞因子亦為之減少;反之,細胞因子增加與LPS的給與量成正比,而由此發現腸道菌群的改變與飲食成份息息相關,並指出高脂飲食的攝取會增加LPS的濃度,表示其釋放LPS亦會抑制直腸真桿菌(Eubacterium rectale)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium coccoides)以及雙歧桿菌(Bifidobacterium)的繁殖。 在各種不同的試驗研究中,許多益生菌都曾被測試其是否其可以藉由改變腸道菌群比例,來恢復微生態環境平衡,而其中尤以乳桿(Lactobacillus)及雙歧桿菌(Bifidobacterium)是最常被用以研究評估的益生菌,而發現其可以調整某些代謝性功能紊亂疾病如血脂異常,用以降低LDL-C及VLDL-C及降低三酸甘油脂,但不同的菌群則有不同的效應。 由各種實驗研究及臨床試驗結果中,顯示在改善NAFLD病變的益生菌效果基礎上,適當飲食以及運動本身就可以改善單純性脂肪肝病變。但在過去的NAFLD治療藥物中,亦要配合生活方式的改變,再結合對特定觸發因子的多靶點治療方法,可能會比單一治療方法來得好,尤其對孩童的NAFLD病變更為有效。目前而言,在各種考驗的藥物療法中16,除了胰島素增敏劑(insulin-sensitizers)、抗氧化劑(antioxidants)以及肝細胞保護劑(cytoprotective agents),也已發展出另一個針對NAFLD致病機制主要因素治療的嘗試,而腸道菌群的修飾可能是一個有效而多靶向治療的目標之一。此研究已由幾個動物模型研究中,顯示腸道菌群中的益生菌有減少腸道炎症以及改善上皮屏障功能存在。 此外, Loguercio等人17在幾種類型的慢性肝疾病包括NAFLD接受長期益生菌VSL#3(VSL#3是一種具有八種益生菌菌株的組合,其中包有Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. bulgaricus, B. longum, Bifidobacterium breve, B. infantis, 及Streptococcus thermophilus)治療中,得知益生菌可減少肝細胞損傷及促炎細胞因子( proinflammatory cytokin),以及改善肝轉氨的異常。 在Vajro等人18的研究中,也指出20個存有肝轉氨酶異常的肥胖孩童脂肪肝病人,在其接受益生菌(Lactobacillus Rhamnosus strain GG, 12 billion CFU/day)治療後8個星期,被發現有肝轉氨酶及抗肽多醣抗體(antipeptidoglycan-polysaccharide antibodies)降低結果的出現。 在一個更大的研究計劃中,益生菌及低聚果糖(fructooligosaccharide)在NAFLD生活方式的變化,與益生菌介入治療後,其有顯著降低TNF-α、CRP、AST、胰島素阻抗、血清內毒素、脂肪變性以及NASH activity指數的結果。在臨床上,長期使用益生菌可以改善脂肪肝病變及其血清肝轉氨酶的恢復。由最近的統合分析(meta-analysis)結論中,亦得知益生菌可以改善NAFLD病人的肝轉氨酶、總膽固醇、TNF-α以及胰島素阻抗19。 再者,在某個丁酸梭菌(Clostridium butyricum)的益生菌動物實驗中20指出,丁酸梭菌可以預防NAFLD的進展。丁酸梭本身即為製造丁酸(butyric acid)的革蘭氏陽性厭氧菌,其可發現在土壤及動物與人類的腸道中。梭狀芽胞桿菌miyairi 588菌株的丁酸梭菌被做為益生菌,以治療及預防非抗細菌性腹瀉、抗生素相關性腹瀉以及便祕的治療。丁酸是一種短鏈脂肪酸,可由微生物在大腸及迴腸遠端中,所存在的抗性澱粉或難以消化的多醣發酵後所生產出來的短鏈脂肪酸。由臨床試驗顯示,丁酸經由腸腔內灌輸後,可成功的治療潰瘍性結腸炎及其相關炎症性腸疾病。富含丁酸飲食補充物會誘導的腺苷5'-單磷酸活化蛋白激酶激活(AMPK),從而預防及治療高脂飲食所誘導的肥胖及胰島素阻抗的小鼠。AMPK可調節能量平衡,通過其對葡萄糖及脂質代謝的影響,通過調節線粒體生物合成控制脂肪酸氧化,並且通過減少的轉錄因子固醇調節元件結合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)的活性抑制生脂基因的表達。AMPK也降低肝脂肪生成,AMPK的活性可以抑制反應性的反應性氧化物(reactive oxidative species, ROS) 以及炎症反應。由體外實驗表明,丁酸鈉(sodium butyrate, NaB) 的治療可以提升AMPK活性以及加速在結腸上皮細胞的緊密連接蛋白的完整組裝。 由以上研究可知,益生菌中的梭狀芽胞桿菌miyairi 588經由腸-肝軸以及活化系統性信號傳導途徑的機制,來防止NAFLD的進展。梭狀芽胞桿菌miyairi 588亦開啟了AMPK的活化,並調節不同的病理生理事件如脂質及能量代謝、胰島素敏感性以及氧化應激反應(oxidative stress response),再加上緊密連接蛋白的修飾,由此抑制NAFLD的進展。 此外,Yadav H等人也證明增加腸道菌群丁酸能增強表達GLP-1的活性。GLP-1早已被稱為是由小腸與近端結腸的腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cells)分泌的腸促胰島素(incretin),當食物攝取後,GLP-1由這些細胞釋放出來,並刺激胰腺β細胞,從而促進胰島素的敏感性,並因此有助於葡萄糖與脂肪的代謝作用。 結語與未來展望 雖然益生菌耐受性良好,即使在肝硬化病人也可使用,但這也不是說益生菌沒有任何風險的,尤其是重症疾病病人,或那些免疫功能低下者,在臨床上亦有發現急性重症胰臟炎病人給與益生菌治療,其死亡率風險增加的報告。 總之,由臨床研究觀察顯示,腸道菌群在NAFLD進展的潛力,由此亦可得知腸道菌群的益生菌效應,是一種具有前景的治療劑,並可因而恢復NAFLD及NASH相關的肝細胞損傷現象。理論上,健康微生物群的改變僅是複雜腸-肝軸相互作用的一部份,而微生態環境失調(dysbiosis)是導致代謝與胃腸道功能紊亂的原因之一。近世紀以來,已有許多的研究嘗試找出細菌、病毒、真核生物中與宿主的反向關係,而探討其與宿主的免疫系統通信的關係,並由此了解宿主-微生物與眾多疾病間的相互關係,以期試圖找出新的尖端治療策略。 近些年來,在臨床上的試驗已有較大的樣本量及長期的追蹤成果。相信在不久的將來,再加上環境的污染,NAFLD的盛行率將會快速的上升;因此,尋找安全及適當的治療模式是必要的,而益生菌可被認為是有前途的NAFLD的療法之一。在幾篇研究綜述中,亦支持益生菌在治療NAFLD及NASH中可能扮演著重要的角色;雖然,參與試驗者人數有限,但由研究顯示益生菌可減少脂質過氧化的兩個重要標誌物如4-羥基壬烯酸(4-hydroxy azelaic acid, HNE)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)與炎症細胞因子如TNF-α的濃度。 益生菌的補充亦可影響血脂的降低。其致病機制可以通過益生菌的發酵產物來抑制膽固醇合成酶的作用,從而降低膽固醇的產生。因此,由以上研究結果,亦顯示有希望利用益生菌來作為治療NAFLD方法。此外,更要注意益生菌的各種不同菌株、服用期間,益生菌與伴隨益生元的相互關係,益生菌在給藥後其在腸道中存活的時間,因為以上眾多因素的任何變化,亦可能影響使用益生菌的效果。益生菌在NAFLD的治療是很有希望的,但目前來說尚需要更多的臨床使用實證,以及更多的試驗樣本與長時間的追蹤監測,以評估益生菌的所有可能效果及其副作用。 總之,以上這些令人鼓舞的結果,雖然強烈表明在使用益生菌治療NAFLD上有很大的成效,但要達到實証醫學的cochrane meta-analysis條件,仍需要更大更多的隨機雙盲的臨床研究19。 參考文獻 1.Brunt EM: Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. 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  • 益生菌在消化系統疾病診治上所扮演角色的今日觀〜著重於益生菌作用機制的探討

    2019-02-21
    作者/宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 譚健民 引言 益生菌是由世界衛生組織定義為「在適量給與個體後,能具有促進人體健康益處的微生物」之謂也,亦即益生菌不會令人致病,並對人類有益的細菌。益生菌並不是一個新的名詞,早在一個多世紀之前,1907年由諾貝爾經濟學獎得主俄國微生物學家與免疫學家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫(Élie Metchnikoff)首先在保加利亞居民中,發現在其居民所攝取的發酵牛乳中含有「乳酸菌」,並得知這種乳酸菌可以抑制消化道內有害細菌,且與該居民普遍存有長壽現象有關,而由此宣稱乳酸菌具有裨益於人類健康及促進壽命延長的功效。事實上,益生菌在過去幾千年的日常生活健康食品中早已存在,即使在古希臘與羅馬帝國時代的乳酪及其相關發酵產品也已被極力推薦用於食用了。 此類細菌直到1965年才被DM Lilly 與RH Stillwe二位學者冠以「益生菌」(probiotics)的名稱,而益生菌的現代術語及其基本定義則由Parker於1974年所衍創出來的,並明確指出益生菌本身是一種具有產生有益物質的微生物,其可以調節並促進腸道中不同種微生物群的動態平衡,而由此來影響宿主各種生理活動。由於Élie Metchnikoff發現乳酸菌對人體的益處,而被人們尊稱為「乳酸菌之父」1。 近數十年以來,益生菌在正確名稱出現後,其在消費市場已逐漸盛行並由此源遠流長了。早在1930年,日本代田(Shirota) 已開始繁殖乾酪乳桿菌代田株(Lactobacillus casei strain Shirota),隨後並在1935年以養樂多(Yakult)的名稱引入市場,如今養樂多在全球33個國家及每天有30萬瓶的養樂多銷售在市場上。 腸道菌群(Gut Microflora)2 基本上,正常人體內的微生物群與宿主本身的組織、細胞及其代謝產物,在長期進化過程中形成一個獨立的環境,並建立一個生物系統(biosystem)以進行彼此相互交換物質、能量及基因的目的。人體微生態系統主要存在於口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿道及皮膚等5大生態系統,而胃腸道系統又是其中人體微生態環境(ecosystem)中最重要的組成,而腸道菌群本身亦形成一個最大最複雜的微生態系統。胃腸道微生態環境分佈於食道、胃、小腸、大腸等中空器官,人類胃腸道內存有約萬億個(trillions)微生物,即約1014 個細菌及古細菌(archaea),其總重量約在1~2公斤之間(平均為1.3公斤),總數量亦超過人體細胞的10倍,可類別分為約104餘物種。 由於腸道蠕動較慢以及具有極低的氧化還原電位,使得大腸成為人類微生物定植的原發地帶,大腸也因而窩藏極大數目的細菌種類,其細菌可達50屬400~500種,其中99.9%皆屬於專性厭氧菌(obligate anaerobes),但大部分腸道菌群尚未被培養出來,更有許多菌群尚未被確認出來,其大部份是由擬桿菌(Bacteroidetes)與厚壁菌門(Firmicutes)兩大菌種所組成的。此外,不同部位的腸道其細菌數量及組合亦不一樣。菌數由胃臟開始存在,並逐步在空腸、迴腸及大腸中增加。腸道菌群本身的組合亦隨著年齡的增長,以及飲食結構的不同而有所改變。理論上,腸道菌群已被證實在腸道免疫系統形成中發揮其關鍵作用的角色,其亦可影響全身性免疫系統功能。細菌數量在小腸中比在大腸較低,而逐漸朝向胃腸道的上部而減小。胃腸微生物組合物是由宿主遺傳因素與環境因素來確定。環境因素包括出生時的分娩方式、個體的逐漸老化、抗生素治療與個人衛生狀況。腸道菌群本身具有促進胃腸蠕動、腸道免疫防禦、消化與代謝以及炎症與細胞增殖的作用。 事實上,腸道菌群包含有腸內土生土長及常駐的細菌,以及短暫外來逗留腸道的細菌。大部分細菌在腸道內會形成厭氧生物反應器(anaerobic bioreactor),以幫助難以消化的多醣類分解,同時亦會合成微量營養素,其中包括有維他命B群與短鏈脂肪酸,這些細菌的發酵產物又可提供個體每日所需能量的10%。 益生菌的特點3 基本上,益生菌所賦予對健康的好處是取決於細菌不同菌株的特異性,因此任何一種菌株亦無法提供所有對人體健康的好處,甚至是同一種物種的菌株也不盡相同。 有益於人體健康的益生菌,具有哪些特點呢?一、益生菌必須是完全明確的被鑒定其安全性以及可以分門別類的。二、益生菌必須是可以安全食用的,其亦是無致病性或不會攜帶耐藥基因的,以及不被腸黏膜所分解,或不會與膽汁酸發生接合作用(conjugation reaction)的。三、益生菌必須在通過胃腸道後亦依舊能活存在大腸內,其必須要能對胃酸與膽汁有足夠的耐受性。四、益生菌必須能安穩定植並依附著在大腸黏膜表面上(至少能短暫存活在大腸內)。五、益生菌必須被證明對人類健康有所禆益的;比方說,能產生抗菌性的活性物質以及有對抗致病菌的能力,甚至有對抗癌細胞的能力。六、最重要的是該益生菌已通過某一種動物研究的試驗。七、此外,益生菌在其加工過程以及儲存期間必須要處於很穩定的狀態4[m1] 。再者,腸道菌群具有多種重要的生理功能,其可產生維他命、分解膽汁酸、消化營養物質,並藉此發揮局部性與全身性免疫功能,並形成對抗病原體的固有重要的腸道屏障。 益生菌可能的作用機制5 益生菌對於個體所呈現作用的機制,大致上可歸類三大方面即微生物學、上皮細胞組織學以及免疫學來陳述。目前截止,益生菌本身真正的作用機制尚未不太十分清楚,但其可能的作用機制包括有:一、通過改變炎性細胞因子(inflammatory cytokine)以及下調促多種炎性細胞級聯反應(proinflammatory cascades),或誘發菌株本身特異性的免疫調節機制,來調節胃腸道特有的免疫反應。二、經由移動某些產氣及膽鹽分解菌株的位置,來抑制病原細菌黏附在大腸黏膜上的作用。三、正常人體腸道的環境需呈現酸性,才能刺激大腸蠕動以進行其排泄功能,益生菌經由大腸內養分的發酵酸化作用,以降低並維持腸道的酸性pH值,並由此改變細菌群落的組成。四、強化大腸上皮細胞固有的屏障功能,而腸道管壁本身固有的完整性是由潘氏細胞(Paneth cells)來維護,這是一種棲息在腸道黏膜表面上的分泌型上皮細胞,其主要是分泌高數量的防禦素(defensins),以及產生某些有抗微生物與抗生素功效的胜肽(peptides),由此抗菌物質來增強宿主的免疫力。五、誘導大腸上皮細胞的μ-opioid與大麻素(cannabinoid receptors)的作用,以降低內臟感覺過敏反應,來促進脊髓傳入神經交流以及應激反應6。六、促進營養作用,提供短鏈脂肪酸。 一、益生菌調節腸道菌群組成 首先,益生菌能夠調節腸道菌群的組成。由最近的研究中,得知益生菌如鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)或乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)可以通過減少致病細菌如梭菌(clostridium) 來調節過敏體質嬰兒的腸道菌群組合,同時在糞便中更證明這些益生菌可以增強或維持雙歧桿菌(bifidobacteria)在腸道內的濃度。這是通過腸腔的低pH環境以及與致病細菌相互競爭營養物質所致的結果。 由雙歧桿菌在腸道定植的研究中,亦指出益生菌也可與其他微生物在宿主上皮細胞的特異性受體來競爭並結合,從而防止潛在病原體對上皮細胞的入侵。另外,在人體與動物的臨床觀察中,雙歧桿菌與乳桿菌的服用治療可以在嬰兒期,來調節微生物群的組合,以及激發其他外來益生菌種類的生長。 調節益生菌定植可以防止有害病原體持續在腸道黏膜上生長,因而進一步促進免疫系統的作用。此外,某些益生菌可以產生抑制致病細菌生長的細菌素(bacteriocins),如通過嗜酸乳桿菌的La-14(Lactobacillus acidophilus La-14) 所產生的細菌素,可以抑制李斯特菌(Listeria monocytogenes)的生長,此與以抗分枝桿菌(mycobacterium)或其他益生菌物種以前的研究結果是一致的1。 再者,在肝硬化罹患者中亦發現其小腸內存有細菌異常定植的現象,其中至少有50%的存有小腸細菌過度生長(small intestinal bacteria overgrow,SIBO)現象,其主要的原因是低胃酸狀態(hypochlorhydria)、IgA分泌降低、腸道蠕動減少以及營養不良。在臨床上,藥物使用在肝硬化罹患者中,因增加小腸蠕動後,則亦會減少細菌過度生長。因此,得知肝臟與腸道菌群間的緊密關係,更加顯示腸道屏障作用在肝疾病及其併發症的致病機制中,亦扮演極為重要的角色。 二、腸道菌群與細菌移位(bacterial translocation) 細菌移位被定義為腸腔細菌遷移至腸系膜及其他腸外部位的淋巴結而謂之。最常見的細菌易位至腸系膜淋巴結有革蘭氏陰性的大腸桿菌(Escherichia coli)及克雷伯菌屬(Klebsiella spp)、腸球菌(Enterococci)以及其他鏈球菌屬(Streptococci species)。在動物研究中,細菌易位至腸系膜淋巴結發生率在肝硬化大鼠併發腹水者約為40%,而在自發性細菌性腹膜炎者中則可高達80%左右。 在肝硬化併發門脈高壓及腹水細菌培養為陰性者中,約有三分之一個案的腹水可以培養出細菌DNA來,而大腸桿菌是其中最常見被確認的細菌種類。在臨床上,細菌DNA陽性者中可以發現炎性細胞因子濃度有明顯增加現象;此外,其中內毒素血症(endotoxemia) 可導致門靜脈壓力及血液凝固的障礙,甚至誘導出食道靜脈曲張破裂出血的危象。 基本上,肝硬化的細菌移位的致病機制是十分複雜的。除了小腸細菌過度生長之外,肝硬化也會呈現出腸黏膜與腸道免疫功能的變化。一氧化氮(nitric oxide)有助於腸壁形態的變化,在培養腸上皮細胞的觀察中,其可擴張腸上皮細胞的緊密連接。這表示對抗細胞旁黏膜第一線裂口防衛損傷,而使得潛在細菌易位現象的增加。緊密連接下面細胞間隙的擴張,這是肝硬化罹患者對細胞旁黏膜吸收的第二道防禦。此外,在肝硬化罹患者中,亦發現毛細血管擴張壁增厚、固有層的水腫、纖維肌性增生、絨毛/隱窩比率減少以及小腸黏膜肌層增厚現象存在,這些都是在細菌易位作用中所扮演的角色,也因而導致腸道屏障固有功能的受損5。 三、腸道菌群與免疫系統7 理論上,人體胃腸道始終與其寄居共生菌或膳食中的種種抗原有著很緊密的接觸。免疫系統必須在各種不同正常共生菌與膳食抗原中,鑑識出那些特定而需要保護性免疫機制對抗的病原體,使機體與微生物能維持在一個動態平衡狀態中。基本上,胃腸道中寄居著幾個類型的腸道菌群,其中包括細菌、病毒、酵母菌以及原蟲等。共生細菌是腸道環境中最常見的微生物,有利於人類宿主;反之,致病菌的侵襲則會引起腸道病變如腸炎等8。 共生菌與病原菌之間有時候會呈現一種平衡狀況,即所謂的「共生」(symbiosis)。在其共生過程中,腸道菌群、腸上皮組織以及黏膜免疫系統之間的互動,使得所處局部甚至全身都在一個動態平衡之中。反之,共生菌與致病菌相互作用的改變,便會導致體內動態平衡的破壞;而者之間的動態失調也會引起腸道局部感染與炎症反應的合併症。此外,亦可導致其他系統如中樞神經系統及內分泌系統的病變9。 再者,由動物研究中亦顯示上皮內淋巴細胞數量的增加,會使得干擾素γ的增殖活性與能力明顯的受損,此與其細菌易位的現象增加有關。總之,導致細菌易位衍生的主要機制是由於細菌過度生長;而局部免疫反應在黏膜上的缺失,則取決於巨噬細胞本身的吞噬活性以及嗜中性粒細胞的減少,再加上腸道屏障滲透性的增加5。 四、腸道菌群與腸道屏障10 基本上,腸道菌群與腸道免疫系統之間的相互作用可以大致上分為三層。在第一層,面向腸腔的主要是黏液層,其可再分為兩個子層:外層子層密度比較小,由密集的腸道菌群所定殖,而內面的黏膜層則由對共同菌具有特異性高濃度殺菌性抗菌胜肽(bactericidal antimicrobial peptides, AMPs)以及分泌型IgA(secretory IgA, SIgA)所組成。也由於AMPs及SIgA的組合構造存在於內緻密層內,使得細菌無法滲透入腸壁內。因此,益生菌可在腸道上皮細胞附著以及形成屏壁作用,來與致病菌相互競爭。 總之,益生菌可以促進腸道上皮細胞間的緊密接合,以形成功能性腸道保護屏障,同時提高分泌防禦分子如黏蛋白,以降低被病源菌感染後炎性反應後果。 益生菌與消化系統疾病11,12 由近40-50年來的臨床實務經驗的探討及研究中,已很明確顯示「腸道菌群」在個體健康與疾病的成因中,亦會扮演著某些重要的角色。而益生菌本身在腸道內的微生物動態生態平衡中,亦會參與導致肝臟病變與其合併症的持續的進展。 基本上,在許多腸道的自體免疫疾病如潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)及克羅恩病(Crohn's disease)甚至其他疾病,其在開始所呈現的是以腸道症狀為主的腸道疾病表徴,而其他與腸道菌群有關的疾病亦包括有糖尿病、肥胖、多發性硬化症、憂鬱症與焦慮症。同時,腸道菌群與腸道的動態平衡,以及腸道益生菌本身的耐受性及與其他病原體發生的對抗,亦存有息息相關的相互關係5,6。 益生菌本身的效應具有其菌株依賴性,亦即不同的物種及菌株則有不一樣的生物效應。基本上,益生菌產品的臨床療效是由某些因素來決定的,其中包括有如劑量(即菌落形成單位數)、劑型種類、製劑方式、服用途徑(經口服用益生菌或是大腸內灌注益生菌)、生存能力(腸道外或腸道內),更重要的是益生菌的物種、菌株類別以及其本身的不同基因組合成分。此外,益生菌本身的生物效應範圍、持續生存穩定性以及貯存環境的條件也是很重要的考量依據。 目前,在臨床上已被推薦可使用益生菌的肝臟、胃腸疾病包括有急性感染性腹瀉、旅行者腹瀉、抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea)、習慣性便祕、壞死性小腸炎、腸道發炎性疾病(inflammatory bowel disease)、激燥性腸道症候群(irritable bowel syndrome)、復發性艱難梭菌大腸炎(relapsing Clostridium difficile colitis)、急性胰臟炎、非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease)甚至肝硬化,但並非所有這些適應症都具有令人信服的臨床數據來支持其成效。 小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)給與「經胃鏡小腸內灌注益生菌」的輔助治療。 事實上,在臨床實務上可以經由「大腸內灌注益生菌」的步驟以避免益生菌因經由口服方式的途徑,而受到胃臟內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液等消化液的破壞,而無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的(圖1,2)。  胃幽門螺旋桿菌本身屬於耐酸乳酸桿菌屬(acid tolerant lactobacilli),而由最近的研究亦指出,在胃幽門螺旋桿菌根除的標準三合一療法中,若再添加益生菌的補助給與,發現可以顯著提升治療功效、明顯降低治療的不良反應以及緩解潛在疾病的症狀與表現13。 基本上,個體腸道屏障的受損、腸黏膜通透性的增加、微生物生態環境的失調(dysbiosis)以及小腸細菌過度生長,在非酒精性脂肪性肝疾病的致病機制與發展上,皆扮演著舉足輕重的角色。基本上,肝臟與腸道之間有很強烈所謂的腸-肝軸(gut-liver axis)的關係。腸道血液供應到門靜脈系統,而腸道血液中所含的特殊物質會進一步啟動肝臟細胞的生理功能。此外,肝臟所分泌的膽汁亦會影響腸道功能。因此,在腸道內的微生物本身的生態環境中,腸道菌群或其代謝產物亦會經由門靜脈進入肝臟,並進一步影響肝臟本身固有的生理功能,即所謂的腸-肝軸理論15。 腸道菌群本身微生物生態環境的失調,亦間接受到腸道菌群本身定性及定量,與其代謝活性的異常變化的影響,亦受到菌群在腸道內分佈的部位的不同而有所變動。此時益生菌在腸道菌群數量上所佔的優勢,也就扮演著更重要的角色了14。 由目前研究證據顯示,益生菌對於降低抗生素引起腹瀉的發生率及降低感染性腹瀉的嚴重度,及其罹病期間具有明顯的臨床上的療效,其證據等級亦最佳;而益生菌對於降低激燥性腸道症候群病患腹部疼痛的嚴重度、腹脹感及降低高危險群嬰兒(risk-infants) 的異位性皮膚炎發生率及治療症狀,其證據等級則次之。此外,某些研究發現對於陰道念珠菌感染(vaginal candidiasis)、胃幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、腸道發炎性疾病(inflammatory bowel disease)及上呼吸道感染等,益生菌也呈現其其治療上的實質意義,但是實證分析則顯得證據有點不足16。此外,在某些研究中亦證實在激燥性腸道症候群罹患者中,其腸道內的乳桿菌與雙歧桿菌數量會減少,而厭氧菌如鏈球菌與大腸桿菌則增加,甚至厚壁菌門或類桿菌與梭菌的比值會增加,如此在在都告訴我們益生菌正扮演著極為重要的角色。 由近20~30年來的臨床研究顯示,腸道菌群與各種相關人類疾病如代謝症候群、過敏性疾病以及胃腸道與肝疾病亦有著密切的因果關係。 最近,經由基因組分析(genomic analyses)方法來分析腸道菌群種類,已全面鑑定出正常人口群與胃腸道疾病中的腸道菌群的各別種群分類,更進一步得知菌群本身或其不同組合在不同胃腸道疾病的形成中,的確扮演著其病理生理機制的角色。 人體為何需要再額外補充益生菌? 因為,下列因素會改變正常腸道菌群的功能與動態平衡:一、改變飲食結構會導致腸道內出現過多的發酵現象。二、減少益生元(prebiotics)在腸道中的儲存量,會導致雙歧桿菌數量的減少。三、不當抗生素的服用會改變腸道菌群的生態環境平衡。四、感染困難梭狀芽孢桿菌或大腸桿菌,會改變乳酸菌與雙歧桿菌的總數量。五、由於個體本身的老化,腸道內會逐漸降低固有厭氧細菌的數量,尤其是雙歧桿菌(Bifidobacteria),並因而增加其他腸桿菌科(Enterobacteriaceae)細菌與梭狀芽胞桿菌的數量。 此外,益生菌能促進維他命B群、維他命K以及某些消化酵素的產生,並產生抗菌物質,以增強宿主免疫力,這些都是益生菌最為實際的固有功能。大腸細菌菌群的組成似乎會因老化(年齡>60歲) 而改變,目前尚不太清楚老年人或許應比年輕人有不同劑量的益生菌來對待。 益生菌食品的迷思17,18 市面上,所販賣含有益生菌的食品或飲料,並沒有名文規定要其明示其中所含益生菌數量,或者應不能少於多少量才是適當的;此外,人體臨床使用劑量是根據動物研究實驗的結果,因此用於遞送各種菌株菌落形成單位(colony-forming unit,菌落形成單位,CFUs)的最佳數目仍然不很明確,而市售益生菌製劑通常具有至少在106-1012 CFUs/毫克之間。此外,業者亦不會也不能強調其中益生菌對某些疾病上有任何療效的因果關係,免得消費者把「益生菌」當作是一種藥物治療,而忽略本身潛在未經確診的疾病。一般個體在初期服用益生菌或大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)時,也要特別注意其中益生菌保存的有限日期。某些個體如免疫力低下者、癌症病患正接受化療藥物者、因某些疾病大腸被切除過多者以及有心臟瓣膜心臟疾病或正接受心瓣膜移植手術者,這些個體在服用益生菌後,或許會衍生不可預期的不良反應,這些個體最好不要貿然服用益生菌;此外,民眾在服用各類益生菌前,亦應先諮詢你的主治醫師,先一番討論才來決定。 益生菌應在何時服用比較適宜? 以一般人想法而言,個體本身在空腹時其胃酸存量必然比較少,或許此刻服用益生菌亦比較不會被胃酸破壞,但某些「胃食道逆流疾病」罹患者其絕大部份處於「高胃酸」狀態,此類人口群在空腹時其所殘留的胃酸亦比較多,可想而知益生菌在此刻空腹時服用亦較易被破壞。 再者,個體在空腹時其胃液pH值約在0.8-2之間,而在如此高酸環境中,不難可以將益生菌全數殺滅的。反之,在個體進食時胃壁細胞亦會被刺激而大量分泌胃酸出來,但由於食物本身即扮演著緩衝稀釋胃酸的角色,其中真正胃酸含量並不會太高(大約在pH 4-7之間),因此在餐間或隨餐服用(along with foods)益生菌亦不會有礙事。 反之,在個體進食時胃壁細胞亦會被刺激而大量分泌胃酸,但由於食物本身即扮演著緩衝稀釋胃酸的角色,其中真正的胃酸含量並不會太高,因此在餐間或隨餐服用(along with foods)益生菌亦不會有礙事。此外,約有半數的人並不習慣在空腹時服用某些藥物,因其易產生腸胃不適。 此外,約有半數的人並不習慣在空腹時服用某些藥物,因其易產生胃腸不適。由生理學的研究,益生菌在pH 1.5~3.0的胃酸環境中,其存活期不到三小時,而在pH 1.0的胃酸環境中逗留一個小時,則會完全被殲滅。再者,益生菌在濃度1.5% 的膽汁中,其存活時間亦不到三小時19。 由此看來,最適合吃益生菌的時間應是在餐間服用、隨餐服用,或餐後立即服用,此段時刻既沒有胃酸分泌導致太多的問題,也不會有空腹服用時的不適感,而益生菌更不易被胃酸破壞;此外,益生菌亦儘量避免與熱食混合服用。 事實上,益生菌在經由口服途徑進入胃腸道後,其難免亦會受到胃內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液消化液的破壞,而僅有20~40%的益生菌能夠安然移植到大腸黏膜上,因此近些年來亦有些胃腸專科醫師會在施行大腸纖維內視鏡之便,將益生菌順便灌注入大腸內之舉,以達成益生菌全數移植到大腸黏膜上的目的。 結語及未來展望20 雖然在臨床上益生菌本身的效益機制並不十分完全瞭解。然而,以下則有四大主要被臨床醫師所認同的臨床效益:一、抑制病原菌的生長,使其無法進一步與上皮細胞接合,由此降低其侵入腸黏膜的機會。二、改善大腸黏膜屏障的固有功能。三、促進免疫系統的調適如保護性細胞因子(白細胞介素[interleukin], IL-10)的誘導及TGF-β與抑制促炎細胞因子如TNF,甚至抑制輔助T細胞(helper T cell) 的遷移。四、通過誘導微類鴉片及大麻素受體的表達,來調製腸道痛知覺的閥值增益(threshold gain) 。 基本上,如今民眾樂於服用益生菌,已成為已開發國家飲食中,越來越重要的食物組成部分之一。在臨床實務經驗上,益生菌對於胃腸道本身固有生理功能維護的影響,也受到大部分臨床醫師的認同。關於使用在胃腸道疾病中,益生菌仍有許多問題有待今後研究的釐清,其中包括有益生菌最理想的劑量及治療持續的時間;而特定益生菌在特定疾病狀態的明確的生理及免疫效應以及體弱者服用益生菌的安全性,亦有待將來更多的臨床實務經驗的進一步探討。 因此,益生菌有必要在市場上得到一個營銷制度的協調、規範功能性食品對人體健康的聲明、評估益生菌的功效以及益生菌的再定義;此外,嚴格規範哪些是或不是益生菌?益生菌基本療效的劑量是如何?何種是最佳的個別物種或品系?是否應單獨使用或組合使用?其劑量為何?以及益生菌本身的存活期?益生菌是否是絕對安全無害的?仍然不甚明確,畢竟「安全使用」益生菌絕對是一個臨床實務關鍵問題所在。 參考文獻: 1.Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, et al: Gut microbiota in health and disease. 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  • 老年人跌倒原因之探討

    2018-11-09
    「跌倒」是指個體突發意外倒地的現象,跌倒可發生於任何年齡層,但以老年人客群最為常見,每年約有三分之一的65歲居家老年人發生跌倒的意外傷害事故,而其中每四十人就有一人會因而住院(大多數是因骨折合併症)。 根據流行病學的探討,65-69歲女性跌倒發生率為30%,而85歲以上者更超過百分之五十,65-69歲男性則有13%,85歲以上者則為30%;由此可知跌倒發生率隨著個體年齡的增長,而有逐年上升的趨勢;因此,跌倒的發生絕對與個體控制姿勢的能力,隨著老化而產生衰退的現象有關,其中女性人口群明顯高於男性人口群,約為1.5-2.0:1,其主要原因歸咎於老年女性本身在日常生活中的活動比較少,其肌力、平衡、反射反應以及本體感覺的認知能力較易退化甚至受損所致。 事實上,單純的跌倒不僅導致老年人肢體傷害(如骨折或軟組織損傷)所帶來行動不便的不良後果,而爾後擔心再次跌倒的無形恐懼,更會影響老年人在日常生活上的自信以及心理障礙,倘若又自我受限活動或被照護者約束行動,不僅會加速老年人本身機體的失能,更間接增加家庭及社會成本的負擔,因此老年人跌倒的認知及其預防,已成為基層臨床醫師在老年人病患的照料中,一項必需要額外特別重視的臨床課題。 老年人跌倒的潛在性危險因子(註2) 引起老年人跌倒的原因是多層面的,在因跌倒而住院的老年人口群中,其內在個體老化原因佔45%,居家環境原因則佔39%,原因不明者則為16%,因此掌握老年人跌倒的病因,更可暸解其相應防治疾病的措施。個體一到中年,尤其步入老年期時,絕大多數中老人本身的肌細胞數量會較為減少,使得肌力大不如前。根據生理學的研究,個體由25歲開始,其肌力以每10年4%的速度遞減;而50歲以後,則以每10年10%的速度遞減。所以個體在30-80歲之間,上下肢及背部肌力的減退程度可達60%,因此使得個體在年齡增長後,會感到舉步維艱、腳抬不高、步態緩慢及不穩,而容易發生跌倒的意外(註3)。 個體老化因素 基本上,個體姿勢的穩定性取決於感覺器官、神經系統以及骨骼肌肉系統功能的相互協調機制(註4),其中有任何一個系統功能損害,則必然會導致個體行動的不穩定性,而衍生跌倒的意外。 老年人步態異常不僅受到年齡的增長的影響,亦會受到其本身潛在病變的影響,其中較為常見的包括有神經系統疾病如腦部小動脈病變所造成的隱性腔隙性腦梗塞(lacunar infarction)、老年失智症(Alzheimer's disease)、巴金森氏病(Parkinson's disease)、腦中風(stroke)、正常壓力腦積水(normal pressure hydrocephalus)(註5)、慢性硬腦膜血腫(chronic subdural hematoma)、小腦性共濟失調(cerebellar ataxia)、脊髓疾病(diseases of the spine cord)、大腦白質病變(subcortical white matter lesions)、額葉萎縮(frontal atrophy)以及周圍神經疾病(peripheral nervous disease),尤其是糖尿病的存在,甚至精神狀況如憂鬱症(depression)及其它內分泌疾病如甲狀腺功能低下性骨關節病(arthropathy of hypothyroidism)以及重症肌無力(myasthenia gravis),亦需要列入鑑別診斷的參考依據中。 再者,個體本身的視覺、聽覺、觸覺、前庭功能以及本體感覺(proprioception)等功能亦是維持個體平衡的重要因素,凡是能影響上述功能的任何因素都能使老年人的平衡或行動功能減退,而衍生跌倒的意外。老年人本身的視覺功能如視敏度減退(visual acuity decreased)、暗適應減弱(weakening of dark adaptation)、視野減縮(reduced vision-field),對比敏感性(contrast sensitivity)以及調節能力亦隨著年齡的增長而減退,甚至衍生視力的異常如白內障、黃斑部退化(macular degeneration)以及青光眼,而導致老年人因視覺異常及視力不佳,障礙物認知不清而導致跌倒的意外。 有些時候,戴雙焦眼鏡(bifocal spectacle)的老年人,在行進間亦易錯看及錯估地面高度誤差,並因而失足跌倒,尤其是其在上下樓梯時較易發生。前庭功能主要是對個體由靜止至身體移動時,用以維持其立體定向(stereotactic)的功能,以協調視力來維持運動的穩定性。因此,老年人在變換體位及在不平的地面上行進的穩定性,與本體感受系統(proprioceptive system)及維持體位平衡的功能絕對有關(註6)。 有些老年人罹患耳石膜(otolithic membrane)而導致聽力障礙,或因不察長期服用某些會傷害聽神經的藥物如aminoglycosides、袢利尿劑(loop diuretic, 如lasix )、阿司匹林、quinidine以及酒精,或慢性多發性頭部外傷事件,以及眼部手術或感染等疾病,都會使得老年人平衡功能逐漸失調,而發生意外跌倒。 周圍神經的老化或再加上罹患某些慢性疾病如糖尿病、維生素B12缺乏會引起感覺功能障礙,亦會使得老年人易於跌倒。 骨骼、關節、韌帶以及肌肉結構及功能的損害,會降低個體行進間的穩定性;而頸椎退化性關節炎不僅累及頸椎關節本身,亦會使得椎間動脈血液循環受到阻礙,因而影響姿體控制的穩定性,而致使跌倒的發生。 腰椎退化性關節炎的勞損,必然亦會造成脊柱與下肢筋骨的協調性及關節不穩定,而呈現行動蹣跚的步態,其中尤以股四頭肌(quadriceps femoris)是下肢直立穩定的關鍵肌肉群。舉凡日本人在日常生活上有經常蹲坐以及跪膝的習慣,其股四頭肌則特別發達,因而其跌倒發生率也較其他民族為低(註7)。 下肢骨骼如髖骨、膝蓋骨或踝關節一旦衍生退行性關節病變時,亦會因下肢關節的穩定性降低,而導致跌倒的發生;其中踝背伸肌(ankle dorsal extensor)及踝蹠屈肌群(ankle plantar flexor)的收縮協調功能,對於糾正身體不穩定性平衡,亦扮演著重要的角色;故一旦老年人踝背屈肌無力時,亦會發生跌倒意外。 此外,足部疾病如骨刺、滑膜炎、結繭腫脹以及腳趾甲畸形或變形,亦會誘導老年人錯誤下肢本體感覺的訊息,而導致下肢肌力及張力的失衡,並誘發跌倒。 老年人由於腦血液循環的自主調節功能減退,以及頸動脈或椎動脈粥樣化硬化的衍生,因此一旦其在罹患急性病或潛在慢性病惡化時,亦較中青年人更容易發生跌倒。 「心律不整」是引起老年人跌倒的常見原因。突發的心跳加速或緩慢,會導致心輸出量以及腦組織灌注量減少,而因頭暈而導致跌倒。老年人常伴隨有不等程度的心衰竭病症,雖然其在靜息時可絲毫無症狀,而在一旦在活動時,會因一時間心輸出量不足,而引發呼吸困難以及心悸,並導致一時頭暈眼眩,站立不穩而跌倒,而主動脈瓣狹窄罹患者年人亦會引發相類似的症狀。 此外,有10-20%的老年人存有姿態性低血壓(posture hypotension),其亦是導致老年人跌倒常見原因之一。有些罹患高血壓的老年人在站立(尤其是突發性)時,血壓會驟然下降,而使個體呈現頭暈以及運動共濟失調,影響平衡能力而導致跌倒。突發性的急性心肌梗塞急症亦常引發心律不整以及低血壓的併發症,而使老年人猝然跌倒;此外,老年人在餐後亦會有血壓下降的現象(註8)。 上消化道出血所衍生的急性大量失血而衍生循環性休克,亦會導致跌倒的併後症。老年人在急性感染期,亦會以跌倒發作為早期的先兆症狀表徵。因此,跌倒是許多老年人急性疾病的一種非特異性症狀之一。 藥物是引起老年人跌倒的另一重要原因(註9)。Kerber(註10)等指出老年人跌倒的頻率與鎮靜藥物的使用有關,其中常被醫師處方的barbiturates、phenothiazines、三環類抗抑鬱藥(tricyclic antidepressant)類鎮靜劑,可使老年人發生夜間及清晨跌倒;而長效benzodiazepines可經由通過損害精神性運動功能,使老年人精神不濟而導致跌倒。長效降糖藥物亦可引起低血糖的不良副作用,而誘發跌倒(註11)。 其他不明原因的昏厥(註12)、眩暈、癲癇(convulsions)或半身不遂(hemiplegia)等都會影響機體的平衡功能的穩定性及協調性,而導致神經反射時間延長以及步態紊亂。 感染、肺炎及其他相關的呼吸道疾病、血氧量不足、貧血、脫水以及電解質不平衡均會導致機體代償能力(compensatory ability)不良,而使個體的穩定能力暫時受損。 老年人泌尿系統疾病或其他原因所伴隨的尿頻、尿急、尿失禁、夜尿(nocturnal enuresis)等症狀,因匆忙上洗手間或是引發排尿性暈厥(micturition syncope),也會增加跌倒的發生率(註13)。 居家環境因素 基本上,老年人對於環境因素的改變,不如中青年人那樣能作出及時、適時及足夠的快速反應。因此,居家環境因素在老年人跌倒的原因中,亦扮演著極其重要的角色。根據流行病學的探討,約有三分之一的老年跌倒與環境因素有關,其中70%以上的老年人跌倒發生在家中,而10%左右發生在上下樓梯行進中,而其中以下樓梯較上樓梯更為常見(註14)。 常見的環境危險因素如家中傢俱擺設不當,行進中被途中物體(如孫兒的玩具、繩索、電線)絆倒、地面過滑的衛浴設施、光線晦暗或刺眼燈光、本身又不自量力的攜帶較重物品、穿拖鞋或不合適的鞋褲、床鋪過高或過低、坐椅過軟或過低等等,都會使老年人在不便的環境行進中,被絆倒而發生跌倒意外。 環境因素的危險性又取決於老年人本身是否有殘疾,或對環境認知是否熟悉而定。對於舉步困難的老年人,凹凸不平的地毯也是很重要的環境危險因素。對於極為衰弱的老年人而言,即使在較小的危險因素如過長褲襪或尺碼不合的鞋子,也容易發生跌跤。平常走樓梯的老年人,一旦在上下樓梯(尤其是無適當欄杆扶手的樓梯)時,尤其是在上下樓梯的最初或最後幾步,亦易發生跌倒意外。事實上,大多數老年人跌倒是發生在經常經歷而危險性相對較小的日常生活活動中,如站立、行走、穿衣、上下床椅、上廁所、做飯甚至洗澡,只有少數跌倒是發生在較具危險的活動中,如爬梯子、搬重物或參與競賽運動活動中(註15)。 老年人跌倒時所伴隨的臨床症狀及表徵 大多數老年人罹患數種以上的慢性疾病,有時因慢性疾病的惡化或衍生併發症,或突發急性疾病(如急性胃腸炎或急性上呼吸道感染)、藥物服用以及增加日常生活的活動量,而衍生跌倒的意外。基本上,在衍生跌倒前是否有無前兆症狀如頭暈、眩暈、不穩定感或心悸,對病因的診斷也是有所俾助的。 如老年人在由坐姿而突然站立時感到頭暈,應先考慮姿態性低血壓。肌無力或疼痛性骨關節病的老年人在站立時必須用力,且因產生Valsalva效應(迷走神經過度反應之故)使心輸出量及腦部血液灌注量減少,亦可出現頭暈及跌倒。 如心衰竭老年病患在起立時無頭暈,但在走起路後會出現頭暈,可能是老年人心輸出量不足,難以配合個體活動的需求。頸部活動時會誘發頭暈,亦表示椎基動脈供血不足或頸動脈狹窄症候群(carotid artery syndrome),後者在輕壓頸動脈塞時,往往會發生心動過緩的病理現象。 如頭暈與起立或行走無關,且伴隨耳鳴、聽力減退時,表示或許存有內耳病變如急性內耳迷路炎(acute labyrinthitis)、梅尼爾氏症候群(Meniere's syndrome);如伴隨一過性局限性神經系統障礙,或許有短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)之虞;若老年人主訴「心悸」,則應先排除快速或緩慢性心律不整之可能性。發作前既無頭暈或心悸,又無任何物體絆倒,則應想到中樞神經病變、髖關節病變、肌無力或姿勢不平衡。因肌無力跌倒者常不能自行爬站起來,而只能在原地等待旁人救援。 有時罹患憂鬱症的老年人會以酒燒愁,雖然有鎮靜效用,但個體會站立不穩而失足跌倒。原有定向力障礙及精神紊亂者,應考慮老人失智症所致的跌倒,因此類患者對環境易產生危險感,其本身糾正不平衡的能力降低以及注意力不集中,而發生跌倒(註16)。 跌倒的後遺症及併發症 根據流行病學的探討,跌倒引起軀體的損傷率為10%,其中重度軟組織損傷佔5%,其中包括有大關節積血、脫臼、扭傷以及血腫;骨折則佔5%,主要是髖骨、股骨、肱骨、腕骨、肋骨、頸骨及撓骨遠端骨折,甚至遲發性硬腦膜下血腫(註17)。此外,因絕大部份的老年人都存有骨質疏鬆症,一旦跌倒則必然會容易發生骨折,其亦隨著年齡的增長而加劇上升。根據流行病學統計,80-84歲老年人一旦跌倒後其髖骨骨折發生率是60-64歲的100%。髖骨骨折後三個月的病死率為百分之二十,其死因常為長期臥床所致的肺部感染或褥瘡(bedsore)併發症。老年人跌倒病死率較無跌倒的老年人高出5倍之多,亦有研究指出跌倒後l小時仍不能站起來者,其病死率還會再高出一倍以上(註18)。 結語 由文獻報導得知,1996年超過25萬的美國老年人曾發生髖部骨折,而其所衍生的經濟損失亦超過一百億美元,罹患老人多數發生在70歲以上;而一旦老年人發生髖部骨折後,不僅其本身的生活質量會因行動不便而逐漸下降,其期望壽命(life expectancy)亦因而減少了10-15%,其中甚至有四分之一的髖部骨折老年人會在半年內,因潛在性的慢性疾病併發症的發生而死亡。 基本上,「跌倒」是臺灣地區老人事故傷害的第二大死因(註19),大多數老年人在跌倒後,不僅會造成即時性軀體傷害、功能的障礙以及心理的壓力;而有百分之五十的跌倒老人,亦會害怕在未來的將來會再次發生跌倒的恐懼,因而衍生自我活動設限的心態,其中故意逃避活動者約佔跌倒者的四分之一;由於喪失獨立活動的功能,更加重老年人健康防護上的成本負擔;因此,基層醫療醫師不僅要特別認知老年人跌倒的心理創傷,並對老年人在日常生活中所衍生的嚴重身心創傷後果亦應有所認知;而基層醫療醫師在日常醫療診治工作中,更應加強老年人對跌倒後遺症的認知,並適時給與相應的衛教,也是當務之急(註20)。 參考文獻 1.Fuller GF: Falls in the elderly. 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  • 醫師都這樣養生 原來這動作是關鍵

    2018-06-04
    作者/宏恩醫院胃腸肝膽科暨家庭醫學科主任醫師譚健民 炎炎夏日,多攝取水分是維持活力的關鍵!事實上,在日常生活中,喝水很簡單,但絕對不是嘴巴張開將水倒進去就可以了,喝水最重要的步驟是,「含一含再喝」!其好處有四, 一、咕嚕咕嚕的大口喝水,容易將過多的空氣喝入胃腸道中,而必然會造成胃腸的不適,所以要先將水「含一含再喝」,主要是為了避免吞入過多的空氣而導致脹氣。 二、含一含再喝,可以使得入口的水溫變得與人的體溫相同,而不會過冷或過熱。 三、可避免因快速喝水而導致胃一時間因快速膨脹,而刺激胃細胞分泌過多胃酸甚至消化酶,而使得胃長期處於高酸以及高消化酶的環境中,進而使得胃黏膜受到傷害。 四、我們感到口乾才會喝水的,所以「含一含再喝」可以讓嘴巴能有再多的時間享受水的美妙滋味,並進一步使得口腔黏膜有更多的時間來接受水份的滋潤,是解除口乾舌燥的最好方法。 換言之,正確的喝水方法也是很好的養生保健之道。 而每天該喝多少量呢?在一般沒有明顯心血管疾病或腎疾病的成年人口群中, 不論男女其每日基本飲水量皆落在2000〜2500 cc之間(正確每日飲水量可以請教醫師, 可根據個人的BMI、eGFR、環境氣溫、 每日流汗量來加以推算出來), 因此應先估計出每人每日的基本攝水量,而在大熱天時每日應再多攝取500〜800cc以上的水量。 而該如何分配飲水時間呢?一大早起床後,可先喝上120〜150 cc的水量,含一含再吞下去,此種方式的喝水是胃臟處於最佳的水量的容量,千萬不要以灌水的方式來喝水,在短時間內喝上200 cc以上的水量,即是屬於不良習慣,如此長期的喝水方式,必然會逐漸導致胃腸蠕動機能的障礙,不可不慎。 一個人的睡眠時間大約在8小時上下,亦即16小時是在神智清醒狀態或是在工作中。因此一大早起床後,先攝取120〜150cc的水量,而往後每一小時盡可能再喝上120〜150 cc的水。 持續適量的喝水,以使排放在馬桶的尿液顏色達到淡黃色為原則, 因此一旦發現白天小便在馬桶的尿液,仍然呈現深黃色尿液,則小便洗手後,再喝上兩口水。 晚間上床前,要先上廁所小便,便後再喝上兩口水,才能上床睡覺;半夜起床上廁所後,亦再喝上兩口水;記得一大早起床後,就先喝上120〜150 cc的水。 此外,隨餐服用的果汁、汽水、各式飲料、酒類飲品、餐後茶類、咖啡、三餐所喝的湯水,均不列算入每天必需要攝取水量的總額量之中,但習慣以茶水代替白開水,則喝茶也算攝取的水量。  

  • 痛起來要人命!預防膽結石6原則

    2018-05-19
    作者/宏恩醫院胃腸肝膽科暨家庭醫學科主任醫師譚健民 膽道系統最常見的疾病就是慢性膽囊炎、膽結石以及膽管炎,而膽道疾病亦可能源自於慢性肝炎(尤其肝硬化),進而容易衍生「膽紅素性膽結石」。由於膽道發炎的病原體絕大部分是來自於腸道的有害細菌(如大腸桿菌);而「便祕」使得細菌在腸道內容易滋長繁殖,亦可引發潛伏的膽道感染症的合併症;因此,為了避免膽道疾病的發生,以下是幾點值得注意的事項: 1.早餐一定要吃 基本上,「飲食規範」在膽結石形成的預防上,扮演著極其重要的角色。在日常生活中,個體一定要養成「吃早餐」的習慣。不吃早餐會使得上午空腹的時間延長;由於膽汁分泌減少,膽汁成分也發生變化(膽汁中的膽汁酸含量降低,但膽固醇含量不變),以致使得膽固醇沈析出來而增加結石的發生率;此外,膽囊長時間處於舒張狀態(進食才會收縮),膽汁在膽囊內儲存時間長,會過度濃縮,這也是結石衍生的重要因素。因此,「定時進食早餐」絕對可以預防膽結石的形成。 2.勿過量攝取高脂肪、高蛋白、高膽固醇與高糖類食物 膽固醇性膽結石的產生與飲食有一定的關係,因為膽固醇性膽結石的形成必然有一定的條件;換言之,能造成膽囊膽汁中膽固醇含量過度飽和狀態的因素,都有可能形成「膽固醇性膽結石」;而過量攝取高脂肪、高蛋白質、高膽固醇甚至高糖類食物,也會明顯增加膽汁中膽固醇的飽和度;再者,大量膽固醇的攝取也會促進肝臟合成更多的膽固醇,因而形成膽固醇性膽結石的機會也較高。事實上,目前國人飲食習慣已逐漸轉為精緻食物,其中少不了大魚大肉等高蛋白及高脂肪食物,也使得民眾較易導致肥胖、冠心病甚至膽結石的衍生;因此營養的適度、適量以及均衡攝取也就顯得額外重要了。 3.攝取足夠的蛋白質 膽色素性膽結石亦與飲食有密切關係。有些個體因長期蛋白質攝取不足,較易形成膽色素性膽結石。蛋白質缺乏會使得膽道黏膜上皮細胞合成及分泌IgA(一種「免疫球蛋白」,有參與膽道黏膜修復的作用)的功能減少,而影響膽道正常的防衛功能,進一步容易衍生膽道感染以及繼發性的肝功能異常;再者,膽道感染會併發膽道狹窄,使得膽汁流暢不順,亦是促進膽管膽色素性膽結石的成因。因此,飲食中攝取足夠的蛋白質(也不能過量),絕對有助於避免膽色素性膽結石的產生。 4.規律的飲食習慣,避免禁食 基本上,一日三餐有規律地進食是預防結石的不二法門。由於禁食時膽囊中的膽汁水分會逐漸被膽囊本身黏膜吸收,使膽汁變得濃稠,最後即形成所謂的「膽泥」;而一旦在進食時,膽囊收縮會使膽汁排入腸道內,可避免膽汁長期淤滯在膽囊內,抑制結石的形成。再者,定時保持膽囊收縮也是很重要的。個體罹患慢性膽囊炎時,其膽囊壁必然增厚,不僅使得膽囊本身收縮的功能減退,也使得餐後膽囊完全排空不易,此時亦可服用「膽囊收縮藥物」,來輔助促進膽囊的排空。 5.增加飲食中的纖維成分 儘量避免高脂肪、高蛋白的飲食習慣,增加飲食中的纖維成分;由於纖維可以增加膽汁中「鵝去氧膽酸」的含量,間接降低膽固醇的飽和度,不僅增加膽汁本身溶解膽固醇的能力,也可促進膽固醇的排泄,以防止結石的形成。 6. 養成良好的排便習慣 可避免腸內不良細菌大量滋長,降低胃腸內細菌沿著膽道上行感染,造成膽囊炎的機會。  

  • 常見醫學名詞釋疑系列:伺機性感染、視神經萎縮!

    2007-01-15
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞175】伺機性感染 opportunistic Infection 我們周遭的生活環境,甚至體內的器官,如囗腔、鼻腔、腸胃道或泌尿道都充斥著肉眼看不見的微生物,其中包括濾過性病毒、黴菌以及細菌,雖然這些病原體具有致病的能力,但在人體健康時,這些能致病的病原體都不會導致人體發病,其主要是由於人體內存在有能夠抵抗病菌能力的免疫系統,而能夠對外來侵襲病原體產生適時的抵抗力以及相對應的免疫力;但假如人體器官處於極度易損傷的狀態或者人體內固有的免疫系統缺損時,這些潛伏在健康人身上而能導致疾病的病原體,便會趁機猖獗起來,使得個體因而遭受到感染,此類感染現象,便稱為伺機性感染。 伺機性感染最常出現在使用抗癌藥物治療的癌症罹患者,以及目前最令人聞之喪膽的AIDS。 【醫學名詞176】視神經萎縮 Optic Atrophy 視神經發生進行性喪失神經細胞的現象,便稱之為視神經萎縮。視神經細胞能將視網膜所接受的視覺資訊傳送到中腦,然後再傳遞到後腦的視覺中樞。視神經萎縮亦具有先天性遺傳,如合併色素性視網膜炎(Retinitis Pigmentosa);而後天導致視神經萎縮的原因則有病毒性感染、多發性神經硬化症、梅毒、維他命缺乏、視神經循環障礙、青光眼、毒物中毒,甚至視神經原發性腫瘤及腦瘤;但大部分的個案是找不到原因的。 視神經萎縮的症狀與存留有功能的視神經纖維數量有關,其主要症狀有視力模糊不清,就好像燈光被調弱一樣,景物顏色看起來陰暗褪色,甚至有些罹患者在眼球轉動時會感到後眼球疼痛;若以視野計檢查,則會發現視野出現中心缺損之現象,稱之為「中心暗點」(Scotoma)。視神經一旦萎縮,則無法挽救回復;因此早期發現是使其不再進一步受到傷害的唯一方法。 【醫學名詞177】骨質疏鬆症 Osteoporosis 由於骨質密度減少而使得骨骼脆弱並容易導致骨折的現象,稱之為「骨質疏鬆症」。此症常見於停經後婦女以及老年人身上;其骨折部位常發生於脊柱、手腕以及髖骨等。由於骨髓內之噬骨細胞作用速率大於造骨細胞時,就易使得骨骼內形成空腔而造成骨質密度降低。 骨質疏鬆症形成的原因目前仍不清楚,但女性荷爾蒙可能扮演著極其重要的角色,其餘如新陳代謝衰退、長期鈣質攝取減少、續發性的高副甲狀腺素分泌過多、長期缺乏運動、抽煙、長期多量喝酒、類固醇之使用,甚至遺傳因素亦會造成骨質疏鬆症的出現。常見的症狀是嚴重的下背痛,有時脊柱更由於骨質疏鬆而塌陷,並導致身高變短及彎腰駝背;罹患者中有百分之十至十五在上述骨折發生後三個月死亡。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:慢性活動性肝炎、慢性膽囊炎!

    2007-01-09
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞172】慢性活動性肝炎 Chronic Active Hepatitis, CAH 事實上,慢性活動性肝炎是肝組織病理診斷的名稱,在顯微鏡下可以見到肝小葉發生不等程度的壞死及變性,甚至於肝小葉中出現纖維結締組織,有時亦發現炎症細胞圍繞在肝門區;在臨床上,血清中肝內轉氨脢(GOT及GPT)可能呈現異常升高,有時甚至大於正常上限之五倍(大於200單位),此時稱之為慢性肝炎之急性發作。少數罹患者會出現黃疸及腹水現象,假若不及時處理,則少數會導致猛爆性肝炎。 慢性活動性肝炎假若反覆發作,會使得肝細胞大量壞死並被纖維組織所取代,再加上其中混雜著再生結節,而最終導致肝硬化。就以慢性B型肝炎而言,某些個體亦會出現急性惡化現象,但此時反而出現象,e抗原消失的現象,但也使得肝臟進入肝硬化的階段。 【醫學名詞173】慢性膽囊炎 Chronic Cholecystitis 慢性膽囊炎大部分是急性膽囊炎經過屢次復發而形成的,其中百分之九十左右合併有膽結石的存在;慢性膽囊炎在臨床上不一定有明顯的症狀,有時罹患者只有輕微的右上腹部不適、腹脹、打嗝,甚至飯後飽脹感。 慢性贍囊炎的診斷可經由腹部超音波掃描而得知,其常見的超音波影像診斷依據包括有膽囊縮小、膽囊壁增厚,甚至發現膽囊內有石頭;假若進一步施行口服藥物膽囊X光攝影檢查,則可以發現膽囊收縮機能較差。 慢性膽囊炎有時由於石頭阻塞膽囊管,或者由於腸胃道細菌沿著膽道遊走到膽囊而發生急性感染。慢性膽囊炎在臨床上可能出現高燒、顫寒、上腹部疼痛,甚至有茶色尿及黃疸的現象,其唯一根本的治療,就是切除膽囊。 【醫學名詞174】慢性肝炎 Chronic Hepatitis 假若肝功能異常的現象持續存在六個月以上則稱為慢性肝炎。在台灣地區,導致長期持續性肝功能異常的原因有病毒、長期多量喝酒以及藥物,假如引起肝功能異常的原因仍然持續存在,則可以使得慢性肝炎導致肝硬化,甚至肝癌。事實上,慢性肝炎沒有特殊的藥物治療,雖然干擾素是目前聲稱治癒病毒性肝炎的最有效藥物,但其是否能夠維持長期效應,則有待進一步的評估。 病因的去除對於慢性肝病的治療是最重要的,並且謹記不要過度勞累,能有適當的休息,對於某些醃漬及罐頭類食品,儘量避免長期食用,飲食應採營養而均衡,更千萬不要服用不明成分的偏方,以免造成肝綑胞之加成破壞。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:蜂窩組織炎、腦性麻痺、水痘!

    2007-01-08
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞169】蜂窩組織炎 Cellulitis 蜂窩組織炎大部分是指皮下軟組織發生炎症反應的病理現象;在臨床上,會出現紅、腫、痛、熱等表徵;事實上,蜂窩組織炎亦會出現在內臟器官,如腸胃道、肺臟,以及上呼吸道等器官的軟組織中。 皮膚蜂窩組織炎大部分是因為皮表存有傷囗而導致細菌的感染;其他常見激發的因素有汗腺及淋巴腺受到阻塞、化學藥物的刺激,甚至某些罹患慢性心臟衰竭的老年人,其下肢靜脈發生回流障礙,也容易導致下肢蜂窩組織炎。一且蜂窩組織炎形成,其會漸進地造成周邊軟組織的發炎,易引起相關臨近淋巴腺疼痛及腫大。 假若蜂窩組織炎波及周邊血管,或許會引起栓塞性靜脈炎,此時適當抗生素的治療是必須的。此外,某些蜂窩組織炎形成膿瘍,則需要以手術切除及引流來治療。 【醫學名詞170】腦性麻痺 Cerbral Palsy 新生兒在出生時由於腦部細胞受到損傷,而導致個體在日後發育當中出現姿態以及運動異常之病狀,謂之為腦性麻痺。 最常見腦性麻痺的原因是新生兒在生產過程中,因某種因素而導致其呼吸延遲八至十分鐘以上,使得腦部細胞因缺氧而發生永久性的損傷。由於其損傷的位置主要在腦幹,因此往往造成某些程度上的運動障礙。有些母體在懷孕時不幸感染上德國麻疹,亦會導致胎兒形成腦性麻痺;罹患腦膜炎的孩童亦會合併腦性麻痺。由於影響到相關肌肉運動不協調,因此導致罹患者肌肉顫動,甚至無法隨著意識來控制。 罹患腦性麻痺之個體有時亦曾伴隨著智力障礙、癲癇、弱視,以及耳聾之現象。 【醫學名詞171】水痘 Chickenpox 水痘在臨床上又稱為Vari-cella,主要是由皰疹病毒類中的水痘帶狀病毒(Var-cella Zoster)所感染。水痘是一種具有高度傳染性的病毒病,假若感染到新生兒或是有免疫缺陷(如白血病)的孩童,亦會導致個體的死亡。 水痘主要是經由飛沫及新鮮水皰性皮膚病灶的接觸而傳染。其潛伏期在二至三星期。其常見的前驅症狀有發燒、頭痛、咽喉痛,以及全身不適,幾天過後軀幹中央首先會出現斑疹(Macule),稍後即會遍及頭部,以及四肢,有時在數小時內斑疹又變成丘疹(Papules),並進而形成含有透明液體的水皰;因此在同一時間內,身體上會同時出現斑疹、丘疹,以及水皰的狀況,這也是水痘的辨識特徵。水痘係一種自限性的疾病;而得過一次水痘,則可以獲得終生免疫。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:心因性肝硬化、心因性休克!

    2007-01-05
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞166】心因性肝硬化 Cardiac Cirrhosis 肝硬化是一種彌漫性的慢性肝炎,由於肝細胞持續性的壞死,肝小葉中的組織又被纖維細胞以及再生性結節所取代,而使得整個肝臟中的正常細胞數目減少,並呈現縮小及硬化現象。 常見導致肝硬化的原因有病毒及化學藥物。長期病毒感染所形成的肝硬化稱為「壞死後肝硬化」;長期多量飲酒所引起者,則稱為「酒精性肝硬化」;慢性長期膽汁排泄受阻所引起者,稱之為「膽汁性肝硬化」。 某些患有心臟血管疾病的老年人,假若長期處在慢性心臟衰竭的狀態,而使得回流至心臟的靜脈血液長期積在肝臟內,導致肝細胞處於低氧及充血狀態,長久以往會刺激肝小葉生成纖維組織;在早期肝臟會因充血而腫大,但到了末期肝臟則會縮小而形成肝硬化,稻之為「心因性肝硬化」。 【醫學名詞167】心因性休克 Cardiogenic Shock 由於心肌唧壓收縮功能衰弱,或者由於心律不整而出現收縮不協調,以致心臟所唧壓的有效血液輸出量不足以供應全身需要的血液量,結果造成個體周邊組織或內臟器官因氧氣及養分供應不足而產生壞死現象,進而使得器官造成不能恢復的傷害,甚至導致生命危險;此種因心臟功能缺失而導致循環發生休克的症候群便稱之為心因性休克(Cardiogenic Shock)。 引起心因性休克最常見的病症是急性心肌梗塞,少數則由於原發性心肌病變所引起。臨床上,心因性休克會出現血壓降低、臉色蒼白及冒冷汗、眩暈、前胸悶痛以及脈搏微弱,甚至感觸不到腕部脈搏之跳動;嚴重者可能會導致無尿而合併腎衰竭。心因性休克之死亡率在百分之八十五至九十之間。 【醫學名詞168】白內障 Cataract 瞳孔後面有一塊清澈透明的物體叫做水晶體,其作用有如相機前面的鏡頭一樣,將外界的光線聚焦於視網膜上,而形成清晰的影像;假若水晶體變混濁不透明時,則光線無法完全透過水晶體,便曾產生視覺模糊的現象,此時即稻為「白內障」。 老化是白內障最常形成的原因,但有些個案在四十歲左右便發生白內障的現象;其餘常見的原因有遺傳、眼睛受傷、感染、類固醇之服用,以及糖尿病。白內障無特殊藥物治療,是一種進行性視力減退的障礙。其唯一有效的治療方法就是「白內障摘除手術」,即將混濁的水晶體利用顯微手術摘除,而罹患者在手術後需配戴凸透鏡或放置人工水晶體來恢復視力;假若不接受手術治療,某些白內障罹患者或許會導致青光眼或虹彩炎。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:支氣管氣喘、癌!

    2007-01-04
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞163】支氣管氣喘 Bronchial Asthma 支氣管氣喘是由於支氣管平滑肌發生痙攣,而使得支氣管發生可回復性的阻塞現象;其在臨床上會出現呼吸短促,呼氣困難以及喘鳴(Wheezing)的症狀,而這些症狀經常在夜裹發生,使得病患只能端坐呼吸而不能入睡,但症狀在急性發作過後,呼吸又能完全恢復正常,並且與常人無異。 引起支氣管氣喘的原因眾多而複雜,但大多數是由於外在過敏原所引起,而罹患者可能亦伴隨著其他特異性體質或過敏性皮膚炎。某些罹患者在劇烈運動、情緒激動或者氣溫變化時,亦會誘發出氣喘的症狀。某些支氣管氣喘,則山呼吸道感染而來。 在嚴重而持續性氣喘發作時,假若不及時給予治療,則可能導致生命之危險,此種情況便稱之為「氣喘持續狀態」(Status Asthaticus),而治療藥物包括支氣管擴張劑或者類固醇。 【醫學名詞164】癌 Cancer 惡性腫瘤又稱為癌。在以往,癌症是死亡的代名詞;但近年來,醫學技術的精進,使得癌症能夠經由早期診斷及早期治療,使五年的存活率達到將近百分之五十。桹據世界醫學的統計,在已開發國家的人口中,有將近四分之一到三分之一的人在有生之年曾經罹患過癌症,某些甚至最後會因癌症轉移而死亡。 部分癌症具有區域性及種族性;例如胃癌最常見於日本,大腸癌最常見於中北美洲,而肝癌則常見於東南亞、東非及南非。由於癌細胞能夠無止境的生長,不僅侵襲到周邊的組織或器官,甚至能夠經由血液或淋巴液轉移到其他器官,而使得該器官發生功能上的障礙;假若癌症未能早期發現及治療,終會導致個體壽命的縮短。 【醫學名詞165】心律不整 Cardiac Arrhythmia 不論心跳速率快慢如何,只要心臟不規則的跳動便叫心律不整。 任何年齡層均會發生心律不整,其可發生在器質性心臟病罹患者身上,方可發生在心臟構造完全正常的人身上;心律不整常發生在老年人身上,由於老年人常伴有動脈硬化性及高血壓性心臟病,再加上老化的緣故,使老年人的心臟傳導組織發生纖維化或鈣化,導致傳導不順並發生心律不整;心律不整的心跳由過慢至過快皆有之,在臨床上可能會出現心悸、頭暈、呼吸困難及胸悶;嚴重者甚至會導致心肌壓擠功能不協調,進而使得腦部血液循環不良而導致缺氧。心律不整亦是常見猝死的原因之一。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:血友病、出血性休克!

    2006-12-21
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞161】血友病 Hemphilia 血友病是屬於男性的疾病,其主要是由於肝臟所製造出來的第八凝血因子不足或缺乏所引起的出血傾向的血液疾病。但在所有的罹患者中,亦有百分之十五是由於缺乏第九凝血因子。 血友病是一種X性聯的隱性遺傳疾病,因此女性血友病帶因者在臨床上,不會表現出症狀,但女性帶因者會將血友病傳給其男性子代,而其女性子代則成為血友病帶因者。 血友病只有在組織器官受傷時才會呈現持續性的血流不止現象。因此,在某些意外受傷的情況之下,一定要特別留意其造成相關器官出血約合併症;某些則僅造成輕度的皮下瘀血,或者因關節腔內出血而造成行動不便,頭顱內出血造成腦壓增高的情況,不至於產生生命危險。 此外,由於神經或血管周邊之出血則會造成相關肢體的萎縮。血友病在緊急出血時,其唯一有效的治療方法就是輸注他人濃縮的第八凝血因子的血漿。 【醫學名詞162】出血性休克 Hemorrhagic Shock 由於臟器血液灌注不足而發生功能性的障礙,甚至導致生命危險之現象,稱為休克。 常見的休克可分為血容量不足性休克、心臟功能不全性休克,以及敗血性休克。一位體重達七十公斤的男性,全身所含的血量大約在五千毫升左右;假若血量流失在百分之二十左右便會產生休克的現象,但流失量高達百分之四十或以上者則會導致死亡。輕微的休克而血壓尚保持在正常範圍以內時,那麼其可能會感到心悸、胸悶、四肢冰冷的徵狀,但意識尚很清楚,或許在姿勢改變等才有低血壓的情況產生。 倘若有低血壓的現象發生,則罹患者會感覺到煩躁不安,臉色蒼白而漸漸有嗜睡及神智不清,並會有床量減少之現象;再嚴重一點的休克不僅量不到血壓及脈搏,亦伴隨有呼吸急促及昏迷的現象。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:高血壓危象、水腦、脊髓液!

    2006-12-20
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞158】水腦 Hydrocephalus 腦室甚至覆蓋腦部及脊髓的蜘蛛膜下腔發生腦脊髓液不正常積蓄的現象,便稱為「水腦」。脊髓液是經由腦室細胞所分泌,而由蜘蛛膜下控吸收回血液,並保持容量的平衡;假若分泌與吸收都位發生病變或阻塞,便會產生水腦。 常見形成水腦的原因有腦瘤、腦室出血,以及腦膜炎;而少數水腦是先天性的,例如脊椎裂常合併水腦。假若水腦在孩童發育前便已存在,則會使得頭顱較正常脹大。 成人水腦所表親的症狀有嚴重頭痛、嘔吐、癲癇,甚至於半身麻痺。嬰兒水腦可經由超音波來診斷,成人水腦可經由電腦斷層檢查而確立。除了確定導致水腦的原因外,某些罹患者需要接受分流手術治療,即在腦室與腹腔之間,經過皮下建立一個相通的管道,來紓解腦室的壓力。 【醫學名詞159】高血壓 Hypertension 人體的血壓是一個變數,每個人的血壓在一天中之起伏很大,通常血壓在睡眠時最低,而在焦慮及激動時會上升。血壓隨著年齡增長而增加,但六十歲以下的人,假若血壓長期維持收縮壓在一百五十毫米汞柱以上,或舒張壓在九十毫米汞柱以上,則需要加以注意或甚至需要治療。 絕大多數的高血壓罹患者無法找到致病原因,但是與家族遺傳有關。腎疾病是造成高血壓的次要原因。因懷孕而形成之高血壓叫做子癇。服用類固醇或避孕藥的人亦較易形成高血壓。罹患高血壓不治療者,則容易產生中風、心肌梗塞以及心衰竭等合併症。 戒菸、少鹽以及維持標準體重會使輕度高血壓恢復正常,中度以上之高血壓則必須終身服用降壓劑,其中包括利尿劑、血管擴張劑、交感神經抑制劑、鈣離子阻斷劑以及昇壓素轉化脢抑制劑。 【醫學名詞160】高血壓危象 hypertensive Crisis 所謂高血壓危象是指,高血壓罹患者突然發生血壓急促上升而導致腎臟、眼睛,以及腦部機能障礙的現象。當患者在產生危象時,舒張壓高達一百二十毫米汞柱以上,而收縮壓則高達二百毫米汞柱以上;其常發生在抗高血壓藥物突然中斷服用之後,另其常見的誘發原因有情緒激動,過度勞累,氣溫降低,以及某些內分泌失調之狀況。 本態性高血壓或慢性腎盂腎炎及急性腎絲球腎炎所引起的高血壓較常併發高血壓危象,其在臨床上常出現的症狀有劇烈性頭痛、耳鳴、頭暈、暈眩、惡心、嘔吐、胸悶、腹痛、乏尿、視力障礙,以及某些自律神經功能失調的症狀,如心悸、發熱、出汗、口乾、皮膚潮紅、臉色蒼白,以及手腳顫抖的現象。 假若不及時將血壓降低,則會導致腦病變、心臟衰竭以及尿毒症等致死的合併症。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:致癌基因、腎病症候群!

    2006-12-19
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞155】腎結石 Nephrolithiasis 腎臟內發現有石頭,便叫做腎結石。其主要的症狀有突發性的後腰背劇痛,並且疼痛會轉移到前腹部以及鼠蹊部。男性得到腎結石的機率為女性的三倍。 腎結石可經由超音波及靜脈腎盂攝影X光檢查而確定診斷。在以往,開刀截石是腎結石唯一的治療方法;近年來,已有百分之九十的腎結石可以藉著體外震波碎石術(Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy, ESWL)將結石震碎,然後藉著尿液將碎石排出體外;某些不適合接受ESWL治療的罹患者亦可在超音波導引之下,將一根中空的細針插入尿道抵達腎結石處,然後藉著超音波的傳動將結石震碎;鐳射亦有同樣的功效。 常罹患腎結石的人或許要考慮以下因素之存在:痛風、維他命D攝取過量以及少數的副甲腺腫瘤及血液病。 【醫學名詞156】腎病症候群 Nephrotic Syndrome 典型的腎病症候群之臨床症狀就是水腫,一般都是發生在下肢、臉部,嚴重時全身都會有異常液體的堆積,如陰囊水腫、肋膜積水、心包膜積水,甚至因腹水而被誤診為肝疾病。 腎病症候群發生的年齡層由小孩至老年人皆有之,在臨床上腎病症候群有其特有的診斷基準:蛋白尿(二十四小時的總蛋白尿持續在三點五公克以上者)、低蛋白血症(血清總蛋白量每百毫升在六公克以下者)、高膽固醇血症(血清總膽固醇每百毫升在二百五十毫克以上者)以及有臨床水腫現象。原發性的腎病症候群佔成因之三分之二,其餘三分之一為膠原病(如全身性紅斑性狼瘡)、糖尿病、腎靜脈血栓、病毒、金製劑以及某些癌病所導致。 【醫學名詞157】致癌基因 Oncogenes 由於個體內某些基因體因受到致癌物(Carcinogens)的刺激作用,使其控制細胞生長及增殖的步驟發生突變,產生某些異於正常細胞的癌細胞。正常人體內多少都會存有突變的癌細胞,但由於大多數突變的癌化細胞本身存活的時間均較正常細胞短,並且不易聚集多數,再加上癌細胞本身會產生異類蛋白質的抗原,並刺激個體免疫系統引發一連串的反應,而產生抗體來攻擊癌細胞並消滅之;因此,有免疫功能障礙的個體就較易罹患癌症。 一旦足夠數量的癌細胞存在於人體組織內,則癌細胞會永無止盡的分裂生長;另外由於癌細胞本身的接連組合較鬆散,較容易經由血液或淋巴系統擴散轉移到其他器官組織中繼續生長繁殖。此外,癌細胞會與正常細胞競爭養分,使得正常細胞會因養分不足而被迫死亡。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:酒精性肝疾病、弱視、貧血!

    2006-12-18
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞152】酒精性肝疾病 Alcoholic Liver Disease 酒精進入囗腔時就開始被黏膜吸收入人體,而其絕大部分是經肝臟來進行新陳代謝的工作,但過量的酒精(乙醇)以及其主要的代謝產物(乙醛)會導致肝細胞的變性及壞死,因此長期多量喝酒無疑曾造成肝細胞的損傷,進而產生酒精性肝疾病。 酒精對肝臟所造成的傷害可以分為脂肪肝、酒精性肝炎以及肝硬化等三個階段。早期酗酒者在臨床上是沒有症狀的,他們甚至在生化肝功能的檢查中,都顯示不出來任何的症狀,有時只有硜由腹部超音波掃描後,才礭知已罹患了「脂肪肝」。 或者某些酗酒者會在大量飲酒後,出現嚴重上腹痛,嘔吐,體溫上升,白血球增加,甚至黃疸的現象;事實上,這便是一次急性「酒精性肝炎」的發作表徵。根據臨床研究,酗酒者平均每日飲甪一八○克酒精並持續二十五年,大部分都會步向「肝硬化」的命運。 【醫學名詞153】弱視 Amblyopia 弱視在幼兒並非罕見的眼科疾病。由於眼睛視力發育不良而產生障礙,使得視力無法矯正至零點六以上,則稱為弱視。 弱視通常發生在單眼,雙眼均弱視的情況則較為少見。弱視最常發生在罹患斜視的孩童身上,為了避免景物產生複視的現象,斜視罹患者會單獨使用其中一隻眼睛,反而使得另一隻眼睛因矢用而發生弱視。另外,有些患者因僅有單眼近視、遠視,以及散光,也會使得眼購產生弱視的現象。此外,在成年人中若有白內障、眼瞼下垂、視神經萎縮、酗酒或抽煙,甚至眼腫瘤亦會合併有弱視。弱視孩童最好是在六歲以前就能發現及矯正,假若九歲以後才發現有弱視,其完全治癒的機會則更渺茫了。 弱視最佳治療的方法,是以「遮蓋療法」為主,即用眼罩將視力佳的眼睛蓋住,而強迫罹患者使用另外一隻弱視的眼睛。 【醫學名詞154】貧血 Anemia 貧血是指血液中紅血球數目的減少,或是紅血球數目雖然正常,但其所含的血紅蛋白不足;或者兩種情況同時存在。臨床檢驗上,以測定血液中的血紅蛋自(又稱為血紅素)來判定個體是否有貧血的現象;女性由於生理的關係,其血紅素較男性為低。 低血壓罹患者並不一定有貧血;反之亦然。血紅素是血液中專司攜帶氧分子的物質;假若紅血球不足,則身體各部位組織及細胞無法得到適量的氧分及養分;此時心臟必須額外地增加跳動次數來補償紅血球之不足;因此,個體會經常感到疲倦、乏力、頭痛、頭暈、心悸、氣喘,以及臉色蒼白等症狀,因此長期的貧血會使得心肌肥大,某些甚至會導致心臟衰竭而危及生命。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

  • 常見醫學名詞釋疑系列:急性B型肝炎、急性扁桃腺炎!

    2006-12-14
    文�宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師 【醫學名詞145】急性B型肝炎 Acute hepatitis B B型肝炎的潛伏期平均在六十天左右,而感染到B型肝炎有明顯的臨床症狀及血清生化檢查呈現異常的個體僅佔其中的百分之二十左右。個體罹患B型肝炎後的二至四個星期內血清中可以偵測到B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎e抗原(HBeAg),以及B型肝炎病毒之去氧核醣核酸(HBV-DNA),此時亦正值病毒旺盛複製時期,但病患尚處在臨床潛伏期。 急性B型肝炎病毒感染亦存有「空窗期」(Core window),亦即在此時期,HBsAg消失,而B型肝炎表面抗體(Anti-HBs)尚未能出現,但假若偵測B型肝炎核心抗體之免疫球蛋白M(Anti-HBc-Ig)會呈現陽性反應。HBeAg假若持續超過三個月,則個體會有很高的機會轉變成慢性肝炎。而HBsAg陽性反應超過六個月,在臨床上則可稱之為慢性B型肝炎。 【醫學名詞146】急性疾病 Acute Mness 醫學上某些疾病會突然發作或者在四十八小時內引起惡化的現象,便稱之為「急性疾病」。某些急性疾病來得突然,也消失得快速;某些急性疾病對身體健康無大礙,有些則會演變成慢性疾病,少數則終至死亡。 常見的急性疾病大多數是由傳染性病原體所引起的感染性疾病,如急性胃腸炎;或者如急性心肌梗塞等由血管循環病變所引起的動脈栓塞的情況。有些急性疾病發生後會自然痊癒,如急性流行性感冒,因為個體在產生相對應的抗體,不僅使得臨床症狀不明顯,其抗體更能中和侵襲人體的病毒,而使疾病得以痊癒;有些則需要及時的醫療援助才能挽回生命,如突發性腦血管出血。 通常急性疾病超過四十八小時以上仍然持續進行者,醫學上則以惡急性(Subacute)構之,如超過六個星期仍末痊癒者,則稱之為慢性疾病(Chronic)。 【醫學名詞147】急性扁桃腺炎 Actue Tonsillitis 扁桃腺是位於咽喉左右兩旁的淋巴腺組織,而扁桃腺炎是急性上呼吸道感染常見約合併症之一。其主要的感染病原體是溶血性鏈球菌、葡萄球菌及肺炎雙球菌,但也有少數是病毒所引起的。事實上,這些病原體早就已寄居在扁桃腺體的隱窩內,但不曾引發病症;但倘若人體受到風寒,甚至在抵抗力減弱時,這些病菌便會大量繁殖,並且產生毒素來破壞扁桃腺黏膜進而發生炎症反應。 在症狀的產生上,急性扁桃腺炎患者首先會有咽喉部乾痛的情況產生,有時會有吞嚥困難,講話不易的情形產生,亦可伴隨同側耳痛的症狀;嚴重時會引發全身症狀,而有發燒畏寒的現象,間歇性高燒亦可高達將近攝氏四十度左右;罹患者更可能感到全身筋骨痠痛以及食慾不振的現象。此時,須接受十天至十四天左右之抗生素治療。 (本文著作權歸 譚健民醫師所有) 作者簡介: 宏恩醫院家庭醫學科主任 中心診所醫院家醫科主任 中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問 三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問 KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師 家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作) 旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃) 老年醫學科(成年人慢性病的診治) 肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍) 保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念) 譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm) 本文作者:譚健民醫師

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