• 新生兒絕症「龐貝氏症」解藥發明人 陳垣崇

    2020-01-10
    策畫/中華民國人類遺傳學會 總策畫/林炫沛理事長 整輯/黃慧玫 圖片設計/Darren 本文出處/摘錄自山谷文教出版《深耕台灣 人類遺傳學會與先天性疾病的20年歳月》 國父歷經10次革命失敗,第11次才成功,而研發出有「千年絕症」、「新生兒絕症」之稱的「龐貝氏症」(Pompe Disease)解藥的中央研究院院士陳垣崇,在研發出解藥前遭遇過數百次失敗,且持續燃燒熱情進行研究,整整投入了15個年頭才看到成果,真是太不簡單了! 喜歡做研究,想幫助最需要的病人 成功研發出「新生兒絕症-龐貝氏症」的罕見疾病解藥,又位居中研院院士之崇高學術地位,大家可能會視陳垣崇為天之驕子。事實上有一次他在接受媒體採訪時說,曾有雜誌社邀請他參加座談會,當他看到座談會海報寫著「30而立、35歲賺到1000萬」,他就趕緊向對方說:「你們可能找錯人了,因為我到35歲才找到第一份工作!」在此之前,他醉心於研究,在美國研讀時,他志不在當醫師賺錢,而是一天到晚泡在研究室,太太帶著兩個小孩還要工作貼補家用,常常忍不住對他抱怨,但仍無法阻止他,因為做研究是他最夢寐以求的一生職志。 陳垣崇的學業成績一直非常優異,父親是兒科名醫陳炯霖,一直希望陳垣崇能繼承醫缽,但是他很喜歡做研究,希望能進化學系,他的父親為了吸引他選擇醫學系,跟他說:「當醫師也可以做研究啊!」為了不違背父親的期待,他在大學保送時選擇台大醫學系。 進入醫學系之後,陳垣崇本來還是覺得這個系不是他的興趣,直到醫學系六年級時,也就是1970年代科學界首次解開一個人類基因的密碼,此研究解析的是紅血球球蛋白的基因,他想:「既然可以發現這項基因,以後一定還有更多基因可以被解開,能了解更多人類疾病。」從此燃起他對醫學研究的熱情。 醫學系畢業後,陳垣崇覺得已經實現父親的願望,具有醫師資格了,就決定要開始尋求自己的夢想;如果要解開致病基因之謎,那麼就要從事人類遺傳相關領域,所以他飛往美國攻讀當時很冷門的人類遺傳學。那時美國有很多遺傳學系,但大多是進行細菌、酵母菌和病毒的研究,只有三個學校的遺傳系和人類研究有關,他選擇其中一所哥倫比亞大學攻讀博士。 談起自己對研究的喜愛,陳垣崇說,當時他每天都泡在研究室做實驗,只有到很累才會回家睡覺,他的大兒子當時還小,因為很少看到他,還以為他是陌生人呢!  由於基因有問題的病人大多是在小兒階段就會被發現,所以陳垣崇在取得博士學位後,轉往杜克大學醫院接受小兒科臨床住院醫師的訓練,然後在美國國家衛生研究院(NIH)選擇醫學遺傳科進行研究。35歲時回到杜克大學擔任助理教授,開始人生第一份工作,研究的領域都是探討基因和疾病的關係,著重於源頭,把遺傳疾病的基因找出來,主要是如此才能更深入了解致病的機轉,便於醫學上利用基因進行檢測,讓診斷更準確。 這些研究從事了10年,雖然找到疾病的機轉及致病基因可以幫助診斷,但他覺得離「幫助病人」還是差了一段距離。於是他決定轉換跑道,發展治療的領域。 龐貝氏症的一歲魔咒 當時天天看的都是很嚴重的遺傳疾病患者,陳垣崇思索著:「有那麼多的遺傳疾病,如果要進行研究、找出治療方法,那麼要先找到最需要拯救的疾病。」因為他深知研究的困難性,要救就要找最嚴重的才能幫最大的忙。此時他發現,龐貝氏症是遺傳疾病中最致命的,嬰兒如果診斷出罹患此病,其實等於是向父母宣布孩子的死訊,因為根本沒得治,絕大多數的嬰兒活不過1歲。 「一視、二聽、三抬頭、四握、五抓、六翻身、七坐、八爬、九發牙······」。大家可能都聽過這個嬰兒發育的口訣。陳垣崇說,龐貝氏症寶寶出生時看起來是正常的孩子,可是到了2、3個月應該會抬頭,以及4、5個月應該會翻身的階段,龐貝氏寶寶全身還是軟綿綿的,有些可能發育晚了一、兩個月,可能可以抬頭,最多發展到可以翻個身,但就是很少會發展到坐的階段。 所以當父母發現「為什麼寶寶肌肉都沒有力」?而帶來醫院就診時,平均至少已經4~5個月大,當醫院經過一段時間的精密檢查,終於找到病因時,卻也等同於向父母宣布:「你們的寶寶只剩幾個月可以活了!」此時直接面對患兒父母親得到消息的極度悲傷反應,身為人父的陳垣崇很能體會這種椎心之痛,於是他下定決心──要找出治療龐貝氏症的方法! 而加速陳垣崇的研究之路,其實有一個悲傷的故事。他說,當時有一個小女孩在外面的醫院檢查都找不出病因,後來輾轉來到杜克大學陳垣崇的門診,他們花了一段時間進行詳細檢查,最後得到結果告訴小女孩的家人,這個可愛的寶寶沒幾個月可以活了!她的父母不願接受這個結果,雖然知道孩子得的是絕症,還是希望醫師能Do everything,即使是實驗性質的治療,只要有幫助,他們都願意一試。 陳垣崇說,當時可以想到的治療只有骨髓移植,如果可以移植帶有正常細胞的骨髓,或許可以幫助病童體內長出可以生長正常酵素的細胞。可是骨髓治療在當時仍是很新的嘗試,必須醫院通過實驗許可才能進行,同時也因這並非常規治療,保險公司不給付,雖然醫院已經同意他們進行實驗性的治療,但是必須自費20萬美金。這是一筆龐大的費用,小女孩的父母是教會信徒,教會的力量大,他們回到小鎮後,整個鎮的教會幫他們募到20萬美金,正當要著手進行小女孩的骨髓移植手術時,小女孩卻已經等不及,在準備期間就去世了。 陳垣崇參加小女孩的葬禮,目睹了心碎的父母。牧師在致悼辭的時候說:「上帝啊!您賦予這個漂亮的小天使生命,卻又很快的拿回去,必定有其意義。」陳垣崇和醫療團隊因此領悟到,上帝的啟示就是:「要我們趕快把解藥研發出來!」而這對父母也把募到的20萬美金捐出來,跟陳垣崇說:「雖然我們來不及救自己的孩子,但是希望你們可以幫助其他的小孩!」陳垣崇說,這就是他們研究發展的第一筆基金,之後才慢慢爭取到其他的贊助。 歷經15年,終於成功研發出救命解藥 治療龐貝氏症的藥物,陳垣崇整整經歷15年的時間才成功研發出來。他說,患者是因為體內第17對染色體基因異常,體內缺乏「酸性α-葡萄糖苷酶」(acid alpha-glucosidase;GAA)這種酵素來分解肝醣,嚴重的情況下,患者在1歲前就會因心臟及呼吸衰竭而死亡。骨髓移植是希望藉由移植健康者的骨髓,由健康人帶有生產酸性α-葡萄糖苷酶基因的細胞,期望能改造患者的骨髓細胞,生長出可以分泌分解肝醣酵素的細胞。那麼如果可以補充能分解肝醣、又能被人體細胞利用的「酵素」呢? 於是陳垣崇從1991年開始研究製造這個酵素。他說,前面幾年的研究都是在實驗室裡做出來的,可是研發出可以打到動物身上、在動物試驗成功的酵素,跟要用在人身上的可是完全不一樣;動物試驗成功,在人的身上不一定能成功,要發展出人體試驗可用的酵素,規格之高,光靠百萬甚至千萬美金的經費是不夠的,一定要靠業界的幫忙才能承擔如此龐大的研究費用。 陳垣崇說他很幸運,當時和信醫院院長黃達夫和他一樣都在杜克大學教書,聽說他的研究需要經費,幫他引薦給前台泥董事長辜成允(2017年意外跌傷去世),當時辜成允擔任中國橡膠常務董事,該公司在1990年初就開始朝生技製藥發展,所以一聽說陳垣崇要研發新藥的研究動機,還親自到杜克大學拜訪他。 當時辜成允只看了那位來不及接受骨髓移植就去世的小女孩照片,聽完整個令父母心碎的故事,非常感動與不捨,也不必等陳垣崇拿出任何財務報告,1995年就透過中橡美國子公司撥資金給陳垣崇,3年就投入近百萬美金在實驗室,這筆金援非常重要,讓他的研究得以發展,也才有後來的大藥廠投資。 陳垣崇說,其實在1995年,他們的體外細胞試驗就成功了,但是成功合成的酵素於1997年才在鵪鶉身上研究成功,1998年對外發表。之後因為研發新藥必須有GMP藥廠等設備,但是龐貝氏症是罕見疾病,全球使用者不到2萬5000人,是市場很小的孤兒藥,如果中橡要繼續研發下去,還要再花至少百億以上台幣,所以2000年他們把權利轉移,由全球第三大生技藥廠Genzyme接力投資。 直到2006年4月,共花了15年,治療藥物Myozyme才先後在歐洲和美國上市,從此龐貝氏病兒只要在早期診斷確診後,每個月靜脈注射2次Myozyme,就可以健康長大。台灣是第一個全面進行「龐貝氏症新生兒篩檢」的國家,在台大醫院胡務亮醫師、簡穎秀醫師及台北榮總牛道明醫師全力推動篩檢龐貝氏症的策略下,不怕病兒被漏掉,只要出生1個月內發現,都可以即時治療。 陳垣崇院士說,研究最困難的是在前面6年,失敗的次數很多,雖然他說「失敗沒有千次、也有百次以上」,但其實失敗的次數不可數,新藥研究從無到有只有0.1%的機率,如果做一千次實驗有一次成功,表示有機會,如果到了十次實驗有一次成功,表示已經有很高的希望。 陳垣崇研究團隊先投注3年的時間找出酵素並製成藥物,之後在體外細胞的研究顯示可以改善病人的肝醣儲積,後來動物試驗階段雖然一直面臨問題,但他仍對自己研發的藥非常有把握。他也將自己的經歷分享給有志研發新藥的後起之輩,做任何試驗都是這樣,失敗的機會多,要經歷一次又一次的摸索;從「藥物要用打針的還是口服的?」到「要給多少劑量才有效?會不會有副作用?」一步步完成,只要方向對了,對自己有信心,繼續努力下去就會成功。

  • 兒時常跌倒、跑步跑不快、走路喘吁吁 竟是罕病龐貝氏症!

    2019-05-02
    報導/黃慧玫 諮詢專家/中研院院士 陳垣崇博士 30歲的張先生,6歲大時就因為尿失禁,而被同學取笑;國小五年級,走路常常跌倒,走不快跑不動,動不動就氣喘吁吁。 他回憶,當初父母不以為意,認為排泄失禁長大後就會改善;而以為走路慢、跑不快都是運動不足導致,要求他多打籃球、跑步等,反而造成他的病情快速惡化,背部抽痛、下半身無力。 直到國二某次被老師體罰做「搭拱橋」,卻怎麼都撐不起來,而被責罵是偷懶。這時媽媽才驚覺,先後帶孩子到骨科、中醫、腦神經外科等求診,直到小兒神經科,才確診為晚發型龐貝氏症,但早已錯失治療黃金期,肌肉逐漸無力。 隨著時間推展,張先生病情漸漸惡化,雙腳無力、容易摔倒、容易嗆到、講話變慢…。但他仍不放棄積極的接受治療,以酵素替代療法搭配支持性療法,以減緩病程進展。 中研院院士暨龐貝氏症藥物發明之父陳垣崇博士表示,龐貝氏症是一種隱性遺傳罕見疾病,因第17對體染色體變異上的GAA基因發生突變或缺失,導致體內缺乏可轉化肝醣為葡萄糖的「酸性α─葡萄糖苷酶」(acid alpha-glucosidase, GAA)酵素。 這個特殊的酵素是負責分解體內多餘的肝醣,他解釋,肝醣位於細胞內稱做「溶小體」的胞器內,經過轉化為葡萄糖成能量。對於龐貝氏症患者而言,這個步驟無法正常地進行,使得肝醣持續堆積,逐漸傷害肌肉功能,並漸進式影響多重器官,包含骨骼肌肉、呼吸系統、心臟、消化系統。 龐貝氏症是一種自體隱性遺傳,通常來自於父母的GAA基因缺陷(帶因者carrier)。陳垣崇說,帶因者只帶有1個基因缺陷,不會表現出疾病症狀;罹病者則是遺傳到分別來自雙親的二個不正常的基因,而發病。 龐貝氏症根據發病年齡而分為嬰兒型及晚發型兩種。自2008年起全面性推展龐貝氏症新生兒篩檢,目前已知嬰兒型龐貝氏症的發生率約為五萬分之一,而晚發型龐貝氏症的發生率約為兩萬分之一。 陳垣崇指出,嬰兒型龐貝氏症從出生後第一個月開始,病情迅速發展,出現明顯心臟肥大、肌肉無力情形,又被稱為「趴趴熊寶貝」。罹病幼童可能永遠無法行走,且多數需要呼吸器協助呼吸,常因心臟衰竭僅能存活至1~2歲。 而晚發型龐貝氏症,從兒童至成人皆可能發病,症狀表現多樣主要影響骨骼肌肉及呼吸道肌肉,如肌肉無力、下背痛、脊椎側彎、走路爬樓梯有困難、呼吸困難、早晨頭痛、睡眠呼吸障礙等。 晚發型龐貝氏症惡化較慢,而且病人間的差異很大,有些人只有輕微症狀和稍許肌肉無力,但有些病患可能需要輪椅和呼吸器。一般而言,開始發作的年紀愈早,症狀與惡化的情形愈嚴重。 根據最新一份中港台龐貝氏症病友調查報告,患者出現病徵後求醫比例僅3成,而未及時求醫原因包含沒有察覺病徵(46%);誤以為是生活習慣影響,如少運動、吸菸等(38%);及感覺病情輕微(31%);主動求醫的病友近5成是家人發現其身體異常而就醫。 該調查也顯示,33%病友曾被誤診為其他疾病,包括生長遲緩、肌肉萎縮症、脊髓肌肉萎縮症、僵直性脊椎炎等。陳垣崇表示,由於晚發型龐貝氏症初期症狀與其他神經肌肉疾病症狀相似,且病友疾病進程差異性高,增加診斷難度。 多數患者常遊走於神經科、骨科、胸腔內科、小兒科、免疫風濕科及復健科而無法確診。根據國外及台灣的研究,晚發型龐貝氏症患者從發病到確診,平均歷時約6-8年的時間。 陳垣崇進一步說明,無論是延遲診斷或誤診,都將造成患者不可逆的肌肉受損和病情惡化,肌肉強度及功能退化導致需要使用輔助器,也連帶對社交活動造成障礙,甚至會因為呼吸逐漸惡化而縮短壽命。 目前,龐貝氏症的主要治療方式為「酵素替代療法」(enzyme replacement therapy, ERT),醫師亦會根據患者症狀輔以數種不同的支持性療法,如配合飲食照護、呼吸照護、運動及復健、心理支持,以改善患者整體的生理功能,讓其擁有更好的生活品質。 台灣龐貝氏症協會理事長鄧慧娟呼籲,平時應關注身體變化,若骨骼肌肉、呼吸系統、消化系統等出現上述合併症狀,應至醫院神經科進行諮詢與檢查,及早發現及早治療,才能減少因輕忽症狀而錯失治療黃金期的憾事發生。

  • 罕病龐貝氏症 延誤就醫問題大

    2018-09-14
    報導/黃慧玫 諮詢專家/高雄醫學大學附設醫院小兒神經科醫師 梁文貞 家住台南的小潔,從小熱愛運動,然而活潑開朗的她卻在14歲那年出現背部抽痛、走路易喘、仰臥起坐做不起來的狀況,甚至連手都無法舉起。家人以為是正常的生長痛,唯有小潔媽覺得不對勁,堅持帶她四處就診尋求真正原因。 起初,小潔媽先帶著她尋求中醫進行身體調理,但狀況仍未改善,後來陸續至骨科、神經外科、小兒科看診,在小兒科醫師評估下,建議將小潔轉至高雄醫學大學附設醫院小兒神經科,才正式確診罹患罕見的龐貝氏症。 高雄醫學大學附設醫院小兒神經科醫師梁文貞表示,龐貝氏症是一種隱性遺傳性的代謝疾病,患者體內天生缺乏分解多餘肝醣的GAA酵素(酸性α-葡萄糖苷酶)導致。 GAA酵素功能在於細胞中的溶小體內分解多餘肝醣的酵素,若身體缺乏,會使肝醣無法有效轉換成葡萄醣,造成肝醣逐漸堆積,傷害肌肉功能與運作,患者會出現漸進性的肌肉無力,以及下背痛、呼吸短促等症狀。 症狀易混淆 平均需6年才確診 梁文貞進一步說明,龐貝氏症之所以難以確診,便是因為它的發展速度緩慢,且症狀表現與其他疾病相仿,而讓患者游移於各科間卻仍難以確認,根據國外研究數據顯示,晚發型患者從症狀出現到確診,平均需花費6年時間! 然而,對於龐貝氏症患者而言,延誤治療可能導致肌肉萎縮、喪失活動力,甚至因為呼吸衰竭而死亡,提醒大家應留心生活中可能出現的多種龐貝氏症症狀,若有懷疑務必及早就醫,把握治療不延誤! 龐貝氏症分類及盛行率 梁文貞指出,龐貝氏症分為嬰兒型與晚發型。嬰兒型龐貝氏症盛行率約四萬分之一,患者在出生幾個月內便會出現嚴重肌肉無力、舌頭肥大、心臟肥大、肝臟肥大、呼吸困難、無法如期達到發育的標的,且病情發展快速,非常可怕。 不過,自從國內於2005年起,透過龐貝氏症新生兒篩檢計畫,讓嬰兒型患者可盡早確診並及早接受治療。 而晚發型龐貝氏症盛行率約二萬分之一,為嬰兒型發生率的兩倍。從兒童到老年都有可能發生,因為無特異性症狀,使得多數潛在病患未能確診。 梁文貞解釋,患者會出現逐漸的肌肉無力,特別是軀幹和下肢;常感到下背痛,甚至脊椎側彎;睡眠呼吸中止症,使得睡眠中斷;睡眠不足的情況下,容易發生早晨性頭痛,或白天嗜睡;行動時感到疲憊、呼吸短促等與其他神經肌肉疾病相似的症狀,且惡化速度不一,導致遲遲無法確診。 及早診斷及早治療 杜絕不可逆傷害 梁文貞表示,龐貝氏症發展到晚期為不可逆疾病,延遲診斷會導致患者肌肉萎縮、喪失活動力,肺功能更會逐年下降1.6%,造成患者須仰賴輪椅與呼吸維持器存活,最終因呼吸衰竭而死亡。 她提醒,從日常生活中關注身體的小細節,若身邊有人出現上述的症狀,至一般門診求醫後無法改善,應至醫院神經科找醫師進行諮詢與檢查。透過肌肉與運動檢測、呼吸與睡眠檢測做初步評估,若仍無法完全排除疑慮,再進行抽血檢測GAA酵素,確認是否罹患龐貝氏症。 梁文貞表示,若不幸罹患龐貝氏症,可施打酵素療法,將病人所缺乏的人工合成GAA酵素定期注射至血液中,雖無法完全治癒,卻能給予患者活出精采人生的機會,此外,醫師可根據病患個體症狀差異,使用數種不同的支持療法。 而案例中的小潔,在媽媽的機警下,6個月即確診,在專業醫師幫助下,除了酵素治療外,同時搭配運動復健,目前身體狀況維持良好。小潔說,一路走來很不容易,除了經歷漫長的確診過程,而治療過程中,定期挨針和周遭人誤解,讓她壓力倍增,一度灰心沮喪。好在高中大學時期老師與同學理解,加上朋友與家人的支持陪伴,讓她恢復開朗,在治療上更有勇氣。為了完成夢想,甚至赴日本當交換學生,學習版畫技巧,活出亮眼人生。 小潔和媽媽希望能有更多人可以了解龐貝氏症,鼓勵大家及早發覺、及早治療,積極配合醫師的治療,勇於面對,堅持信念,創造精采人生!  

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