• 益生菌的迷思∼兼論益生菌給與途徑的探討與分享

    2019-05-25
    作者/1宏恩綜合醫院胃腸肝膽科 2麻醉科 譚健民1 陳臺森2柯雅欽2張婉芬2 文章出處/本文摘錄自《台北市醫師公會會刊》第63卷第5期 前言 基本上,腸道菌群在人類健康上的效益已受到為數不少的臨床醫師的關注,由眾多的臨床研究文獻報導也已証明腸道菌群對於維護人體健康有著深遠的影響。2001年聯合國糧農組織及世界衛生組織特別將「益生菌」定義為:『所謂「益生菌」是指在一定適量菌株之下,能夠對人體產生有益健康效應的「活生生的微生物」而謂之』。換言之,益生菌不僅是一種活生生的微生物,但必需要在擁有一定足夠適量的菌數之下,才會對人體腸道健康產生健康效應的1。 理論上,正常人類腸道有三大類腸道菌群,其中包括有益菌(即益生菌)、有害菌(即病原菌)以及伺機性病原菌(即條件性致病原菌)。在臨床實務經驗上,某些特定益生菌菌株已被証實對人類生理功能擁有某些程度健康的益處,而一旦腸道菌群發生生態失調(dysbiosis)時,也唯有益生菌的攝取,才能扮演好矯正腸道菌群生態失調的重要角色。 事實上,不只好菌與壞菌都會為了自身能夠在腸道中生存而互相競爭,亦即好菌不僅只是為了要抑制壞菌附著在腸管黏膜上,而不同好菌之間也會為了生存而互相排斥;換言之,在益生菌的攝取上不是攝取越多菌株屬種,才會對宿主健康影響更有所禆益的。此外,益生菌本身還具有某些不可或缺的代謝功能,如作為必需營養素及維他命的來源、幫助從食物中萃取能量與營養如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs) 以及氨基酸2。 益生菌、病原菌與伺機性菌的互動關係 平時一般伺機性菌對人體宿主健康是無害的菌種,但一旦個體本身出現嚴重營養不良、或免疫抵抗力降低,甚至體內腸道菌群生態環境出現失衡現象時,這些伺機性菌就會因而轉換成為有害的病原菌,並進一步危及宿主的健康。 根據細菌生理學的研究,大約有100萬億(100 trillions)細菌生活在人類的身體內部尤其是腸道內,而益生菌中的乳酸桿菌屬及雙歧桿菌屬就佔據了人類腸道菌群的90%之間,而其他病原菌如沙門氏桿菌、葡萄球菌、病原性大腸桿菌以及腸球菌等的總比率則不到10%。理論上,健康人的腸道不同菌群是按著一定比例存在的,也由於如此才能維持菌群固有的動態平衡。換言之,腸道內益生菌菌株數必需要佔有絕對大多數的優勢,才能使有害菌處於被壓制的狀態。因此,為了讓身體能處於最佳的健康狀態,則腸道菌群中的好菌與壞菌的黃金比率,應為好菌佔有85%,而壞菌則僅佔15%(或約6:1),而唯有在此比例之下,益生菌才能有足夠數量來抵制病原菌,而進一步保護人類腸道健康。此外,由於益生菌必需要全數黏附著在大腸黏膜表面上,才能夠發揮其特有的生理功能,不僅能與病原菌相互競爭腸內的養分,並抑制病原菌在大腸黏膜上著床接受體的黏附力;此外,益生菌本身亦會產生抗菌素(bacteriocin)來殺滅病原菌,甚至益生菌可刺激黏膜上一系列細胞因子的下調影響,來達到激發局部黏膜的免疫功能作用,以至於增強及促進宿主固有的免疫力功效3。 近些年來,由於DNA 測序技術(DNA sequencing techniques) 的介入發展,如最被常用的腸道菌群16S rRNA 的測序(Sequencing of 16S rRNA) 試驗,也明確的顯現出腸道菌群本身的複雜性及多樣性功能。由此得知,腸道菌群組成的變異所導致腸道菌群的失調,不僅與某些常見胃腸疾病有關,而腸道菌群生態失調在多種胃腸道外器官的致病機制中更扮演著極為重要的角色,如今最常被涉及到的議題包括有腸-肝軸、腸-腦軸、腸-腎軸、腸-皮膚軸甚至腸-代謝軸等的致病機制有所關聯。 益生菌的基本特徵 一、益生菌必須是完全明確的被鑒定其安全性以及可以分門別類的菌株,並與人類胃腸道菌群存有同源性的屬種。二、益生菌必須是安全而可食用,不具致病性及無毒性,其亦是無致病性或攜帶耐藥基因者,以及不被腸黏膜液所分解,或不會與膽汁酸發生接合反應的。三、能夠安然順利黏附在腸道上皮細胞上,並能夠在大腸(盲腸)及小腸(廻腸)內腔內定居、繁殖、生長與發育。四、益生菌必須被證明對人類健康有所禆益的;比方說,能產生抗菌性的活性物質以及有對抗病原菌的能力,最重要的是該益生菌已通過動物研究試驗,能與宿主保持良好的互動、互利及互惠關係。五、能夠利用宿主營養,而得以生存下來。六、在製作加工、儲存以及運輸過程中,益生菌不僅能保持其良好的活力,也能維持所需的生理穩定性。七、益生菌本身有抗炎反應、抗癌誘變以及對宿主免疫系統有刺激及調節的功能4。 益生菌作用的可能機制 目前來說,益生菌本身真正的作用機制尚未十分清楚,其可能的作用機制包括有:一、經由刺激免疫球蛋白A(IgA)的產生、促進抗炎細胞因子及其下調以及誘導調節性T細胞的作用,來促進宿主固有免疫反應的發育與進展;二、經由移動某些產氣及膽鹽分解菌株的位置,來抑制病原菌黏附在大腸黏膜上的細菌群落組成;四、強化大腸上皮細胞固有的屏障功能,而腸道管壁本身固有的完整性是由潘氏细胞(Paneth cell)的分泌型上皮細胞,其主要是分泌高濃度的防禦素(defensins)以及產生某些有抗微生物與抗生素功效的胜肽(peptides)。五、誘導大腸上皮細胞μ-opioid與大麻素接受器(cannabinoid receptors)的作用功能,並經由降低內臟感覺過敏反應,來促進脊髓傳入神經交流以及應激反應;六、促進宿主代謝作用的熱量回收,即產生短鏈脂肪酸如lactate(乳酸鹽)、acetate(乙酸鹽)、propionate(丙酸鹽)及butyrate(丁酸鹽) ,並產生精氨酸(arginine)與谷氨酰胺(glutamine)、合成維他命K與葉酸、參與藥物代謝如磺胺藥(sulfasalazine)來激活氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid) 、促進膽汁酸的分解作用以及縮短食物在胃腸道的停留時間(transit time)。 總而言之,益生菌本身的主要作用機制包括鞏固及維護腸壁上皮固有屏障功能,以增加益生菌對腸黏膜的黏附性以及抑制病原菌腸黏膜黏附的作用,同時亦會產生抗微生物物質,以阻礙並排除病原菌的生存,同時牽動並操縱基因與啟動基因的調控,經由操縱與啟動基因調控,來調節免疫系統的運作,可以促進宿主體內免疫調節作用的平衡功能,而由此達到預防細胞凋亡的最終目的。 外源性益生菌製劑知多少 在服用益生菌之前,應該對其所選擇的益生菌,必需要考量的幾個常被大家所忽略的指標,其中包括益生菌菌株的選擇(益生菌菌株的種類及數量) 、添加物(或賦形劑)的成份內容以及益生菌在製造過程中的殘餘率(存活率)。基本上,腸道菌群菌數目是數以億萬計的,而益生菌在口服之前,或許其中益生菌本身的存活率已經很低了,因此口服有效益生菌的活菌率可能僅在5-20%之間不等5。 由於在實際益生菌的培育過程、包裝過程、上架期限、運輸過程,或是遭遇到生存環境中某些無法抗拒的逆境,使得益生菌在量與質的考量之下(益生菌與病原菌兩者有效的黃金比例為6:1),不僅無法使得益生菌能夠順利安然黏附在大腸黏膜上,更甭談益生菌可以駕馭及抑制伺機性菌甚至病源菌的生存6。 基本上,個體所攝取益生菌的存活菌數量太小,則對健康益處並無法起得上作用的。目前在坊間所販售含有益生菌的商品中,絕大部份被衛生單位歸類於食品類來販售,但商品內容的添加物更是琳琅滿目不勝枚舉的。食品益生菌不會就以其中的益生菌含量來做一個確認說明,因為衛生食品主管單就食品益生菌而言,也就僅止於設定其為健康食品來販售,因此不需要就其中益生菌數量做一個確認的要求說明,更何況製造商也不能過度強調其所含的益生菌能提供某些特殊疾病的療效7。 基本上,在細菌生理學研究探討中,指出益生菌在pH 1.5-3.0的胃酸環境中,其存活期不到三小時,而在pH 1.0的胃酸環境中逗留不到一個小時即會完全被殲滅。再者,益生菌在濃度1.5%的膽汁中,其存活時間亦不到三小時。事實上,益生菌在經由口服途徑進入胃腸道後,亦只僅有20-40%的益生菌能夠安然移植到大腸黏膜上,而得以成功定植在大腸黏膜上的或然率也只僅於5-10%之間不等。 一般人都是以口服的方式來攝取益生菌的,而一旦益生菌進入胃腸道時,其首先必然會先接觸胃臟所分泌的低pH酸鹼度(強酸)的胃酸以及總膽管所分泌出來的膽汁酸以及胰臟所分泌的胰液,而經過十二指腸後又可能會再遭遇到小腸液(弱鹼性pH7.6-8.0,小腸液每日分泌量在1-3公升不等)的衝擊與破壞,這些也是影響益生菌生長與繁殖穩定的眾多因素8,9。 此外,雖然益生菌是行簡單的無性分裂生殖,其本身繁殖能力很強,但一旦益生菌能夠順利進入迴腸及盲腸後,其所面臨的又是如何能長期存活及逗留在腸管內相關適宜的「養菌」環境,此時就要考慮宿主腸管內氧氣濃度、溼度、溫度、養份甚至酸鹼值等客觀條件,也唯有如此益生菌才能生生不息的存活在宿主腸道內。 基本上,獲得臨床效果所需的益生菌的菌株濃度通常在小腸中為106菌落形成單位/毫升(CFU/ml),在大腸中則為108 菌落形成單位/公克(CFU/g)。近些年來,生物科技產業製作中,已發展出微囊化方法(process of microencapsulation)用於提升以益生菌做為發酵食品與飲料中益生菌的存活率,但可惜的是口服益生菌畢竟還是要先面對它的天敵如胃酸與膽汁酸的攻擊。某些益生菌產品中有加添抗氧化劑,其可用於對抗因氧氣過多,而傷害益生菌生存的機會。此外,亦有些製造業者以噴霧乾燥或凍晶乾燥(live freeze-dried),再加上輕度熱處理,無非是為了降低益生菌的受損率,並由此增加益生菌在儲存過程中的存活率10,11。 攝取外源性益生菌的時機 目前而言,在臨床上有兩種攝取益生菌的方式,一是單純的經由口服途徑吞食攝取;二是經由在胃或大腸纖維內視鏡檢查途徑中,來順勢給與胃腸內益生菌灌注。 大多數民眾都會有一致性的問題:「口服益生菌在什麼時機服用比較適宜?」。基本上,由實證醫學的研究指出,不論益生菌本身製劑方式如何嚴謹並宣稱其較為抗酸或耐酸者,但其到達大腸盲腸的成功率僅在10-20%之間,而能達成着床黏附著在腸壁管黏膜上的或然率也僅不到5%。理論上,益生菌最好不要在「飯前或睡前空腹服用」(空腹時胃酸pH在0.8-2.0),最佳服用的時機則為「隨餐服用」(把益生菌當做一種餐間佳肴)、「餐中服用」(吃飯進行中服用)或是「飯後立即服用」(此時胃酸pH在4-6之間),因為此時此刻口服益生菌受到胃酸的傷害最少。反之,胃腸內灌注益生菌則可在定點定處,全數將益生菌安然移植到小腸/空腸與迴腸/盲腸的主要繁殖生長地方。因此,唯有胃腸內灌注益生菌的給與途徑方式,才能在一時間攝取人體所需要的足量益生菌。 胃腸內灌注治療的理論基礎 近年來,有些胃腸科專科醫師經由在大腸纖維內視鏡檢查過程中,將健康者的糞水直接灌注入結腸近端如盲腸或升結腸處,使得糞水中生存的腸道菌株能安然穩定的移植在大腸黏膜上,而謂之糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治療,其最常被利用於困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)感染個案的治療12。 此外,在臨床實務經驗上可以經由身體人工造口處或鼻胃空腸管來灌食或灌注藥物,其中包括有鼻胃管餵食(nasogastric feeding tube)、鼻空腸管餵食(nasojejunal feeding tube)、胃造口餵食(gastrostomy feeding)、胃管餵食(gastric feeding tube)、胃空腸管餵食 (gastrojejunal feeding tube)、空腸管餵食(jejunal feeding tube) 。根據以上實務醫學的作業經驗,此時此刻「大腸內灌注益生菌」的理論基礎儼然而生。 胃腸內順勢灌注益生菌的適應症 在臨床上,所謂「順勢」是指醫師在實施胃腸內視鏡檢查的過程中,端視當時胃腸内腔的實際情況,以及受檢者原有的胃腸道疾病,來決定適時在十二指腸、空腸以及大腸盲腸內給與益生菌灌注的步驟。在過去五年多的臨床實務經驗中,「宏恩綜合醫院無痛麻醉胃腸內視鏡早期胃腸癌瘤篩檢團隊」已克服一些技術上的問題,並秉持實證醫學的臨床實驗佐證,建置出一個完整操作「胃腸內灌注益生菌」輔助治療技術與步驟的標準作業流程,並成為國內首度將醫藥級益生菌順勢灌注進入胃腸道的醫療團隊。 在過去五年多以來,我們團隊總共收集了約1,213個相關胃腸道疾病的個案,這些臨床情況的適應症包括有: 1.頑固性腸躁症(尤其是以腹瀉、腹嗚、嚴重放屁為其主訴者); 2.一天中有三次或以上擾人的自覺性響屁出現者; 3.旅遊者腹瀉症的具體預防腹瀉者; 4.腹腔手術開刀後衍生腸沾黏,並伴隨著部份假性腸阻塞病症者(由於腸道蠕動不良,常是導致病原菌在腸阻塞前端過度滋長的病症); 5.胃幽門螺旋桿菌感染者在接受特定強效抗生素根除治療後衍生腹瀉,而需要補充特定益生菌者; 6.抗藥性胃幽門螺旋桿菌感染者; 7.結腸息肉或癌瘤在切除術後,益生菌灌注可以改善原有大腸內腸道菌群平衡的失調; 8.嚴重度脂肪肝伴隨肝功能異常者; 9.每天需要服用益生菌後,才能改善其所困擾的胃腸道症狀者; 10.頑固性胃食道逆流症候群罹患者; 11.某些無法以口服途徑攝取益生菌者; 12.高度懷疑存有小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)症候群者; 13.以益生菌做為肥胖者體重的管理者; 14.此外,為了其他因素而欲接受大腸內益生菌灌注的輔助治療的其他疾病人口群,則必先在專科醫師詳細的評估之下,才來決定其胃腸內灌注益生菌的需要性及其可行性; 15.五十歲以後,希望自身大腸腔內能再擁有一個全新健康穩定的「微生物生態環境」者13-16。 一種新興『胃腸內灌注益生菌』的臨床輔助治療經驗分享17-19 由實證醫學的研究與探討,顯示在以益生菌灌注做為臨床診治的實際效益上,胃腸內灌注益生菌的效應,顯然優勝於口服益生菌途徑的效果。由近些年來的眾多臨床實驗證實,益生菌在胃腸道疾病的臨床診治上,所扮演的角色已受到大多數臨床醫師的認同及其實踐,而胃腸內灌注益生菌的給與途徑才是首選方式。 基本上,本團隊首先採取經由大腸纖維內視鏡檢查途徑中,將益生菌直接灌注入大腸管腔內後,其中使得存在於懸浮液中含有益生菌的微粒,會立即黏附在大腸黏膜上。因為益生菌經由口服方式途徑給與,難免會遭受到胃臟內強酸以及小腸內膽汁鹽及胰液的破壞,以致使其無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的。 此外,由臨床實況圖片亦可知懸浮液的上清液在被吸走後,其中含有益生菌的微粒仍然固定置留在原位,由此亦顯示益生菌能安然定植在大腸上表皮層的佐証。 理論上,益生菌只有經由胃腸內灌注益生菌的給與途徑,才達到「足夠數量」來抗衡病原菌,亦即胃腸內益生菌灌注可以提升腸道內腸道菌群中益生菌的適當比例,並能在一時間使得益生菌/病原菌達到固有85:15(6:1)的壓倒性黃金比例。況且,由口服途徑益生菌服用劑量,更不可能跟灌注益生菌相提並論,灌注量/口服量之比可在30-60:1不等,但也因人因病況不同而異(圖1-5) 胃內視鏡灌注益生與大腸內視鏡灌注益生菌成效的比較 在本院過去所有曾經接受過胃腸灌注益生菌的1,213個個案中,進行一項前瞻性的世代研究(cohort study)臨床研究觀察。將其中資料完整的869個個案分為不同途徑來進行胃腸內灌注益生菌的三組。A組(122人)同時先後進行胃鏡十二指腸/空腸內與大腸鏡盲腸內灌注益生菌組。B組(355人)單獨進行胃鏡十二指腸/空腸內灌注益生菌組。C組(392人)單獨進行大腸鏡盲腸/升結腸內灌注益生菌組。並以治療者在接受灌注益生菌前後的主觀與客觀症狀與表徵,來做為分析比較其胃腸內灌注益生菌的效益。 結果: 一、三組個案在接受胃腸灌注益生菌後,都沒有發現有任何不良反應。 二、在這三組中,B組胃鏡灌注益生菌者的經濟成效較高於A組及C組(症狀緩解率80-90%)。 結論: 胃鏡內灌注益生菌並不亞於甚或更優於大腸內視鏡灌注益生菌的經濟效益(初報)。 討論與分析: 本團隊在近三年以來,開始經由胃十二指腸纖維內視鏡檢查途徑中,伸入空腸(十二指腸下端的小腸部分)腔內,進行灌注益生菌的臨床實務操作,並藉由小腸本身可較為快速的分節收縮及腸蠕動,再加上在灌注益生菌的步驟中,會更刺激小腸快速分泌大量pH偏鹼性(pH6-7.8)的小腸液(1-3公升/天),使得被灌注入的益生菌約在30-180分鐘(平均1-2小時)之內,可以快速輕易的到達迴腸末端20;但由於迴腸在與大腸盲腸交界處還有一道門閥即迴盲瓣(ileocecal valve),其主要功能是阻止小腸內容物過快地流入大腸內,而含有益生菌微粒的懸浮液在此廻腸與盲腸交界處也會被暫時緩慢下來,逗留些時候才再緩緩流出迴盲瓣出口並逐步流入盲腸內,而可安然到達其主要的繁殖場所的盲腸與升結腸黏膜上,而一旦益生菌流入盲腸內,其中所存留的糞便中不能被小腸液所消化的食物殘渣(粗纖維),也順勢被益生菌當做其食物來源,使得益生菌在腸道中順利進行分裂繁殖、生長、發育的主要任務(表1)。 基本上,大腸內視鏡檢查較胃內視鏡檢查有較高的風險及併發症,因此在醫師評估後,某些個體可以不一定需要經由大腸纖維內視鏡檢查途徑,來達到胃腸道內灌注益生菌介入性的給與。此外,在接受大腸纖維內視鏡檢查之前,接受益生菌灌注者都必須要先接受起碼兩天的低渣飲食,以及清腸劑的服用等複雜的術前準備工作,而這些都是受檢者都很不樂於接受的必要過程。因此,在近三年以來,團隊在進行直接經由胃、十二指腸纖維内視鏡檢查的途徑中,直接由胃內視鏡方式在小腸空腸內腔來灌注益生菌,不僅可由此繞道胃、十二指腸,使得益生菌完全不受胃酸及膽汁酸的侵襲與破壞,並可將益生菌順勢全數灌注入空腸內,如此一來更使得被檢查者樂於接受。 因此,由臨床實務經驗中亦可得知以胃內鏡操作來灌注益生菌進入空腸腔內,其成效並不亞於大腸鏡灌注益生菌的實際意義。換言之,胃鏡內灌注益生菌更是一項快速、簡易、方便、安全、省時、省事、省力更省錢,風險性較低的首選益生菌胃腸道灌注的新興方法(表1)。 結語與未來展望 腸道菌群是多樣化的,不同益生菌菌株的特異性及其生理功能也不一樣,單一益生菌的攝取是不足以扮演好益生菌應有的角色,不同屬種的益生菌則有相輔相成的成效,過多的益生菌則會互相競爭及互相排斥,如何才稱之為「適度足量」益生菌的口服攝取量或胃腸內益生菌灌注量?在初期口服益生菌攝取是否亦需要先給與足夠劑量的負荷劑量(loading dose) ,才能盡快達到或持續體內益生菌應有的治療效果濃度?胃腸內灌注益生菌何時需要再次追加?如何「養菌」?益生元(probiotics)的重要性?,以上種種都是臨床醫師所急欲了解的問題。由臨床實證醫學實務經驗探討,顯示外源性醫療用的益生菌可以經由胃腸內益生菌的灌注,可使『適當足夠』的益生菌,在迴避胃酸、膽汁酸及胰液,而繞道胃十二指腸而達到空腸的上端,以及含有益生菌顆粒可黏附在大腸黏膜上。 在不久的將來,期盼經由生物科技的進步,能夠在體外環境培養出對腸道更有特異性的益生菌菌株,使得益生菌更能展現出其對人類健康固有的益處,並進一步由此解開益生菌的神祕面紗。  參考文獻 1.Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. 2001, posting date. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization Expert Consultation Report. Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization Working Group Report(Online). 2.Barko PC, McMichael MA, Swanson KS, et al: The Gastrointestinal Microbiome: A Review. J Vet Intern Med 2018; 32: 9–25. 3.Bertazzoni ME, Benini A: Relationship between number of bacteria and their probiotic effects. Microb Ecol Health Dis 2008; 20: 180-3. 4. Mary Ellen Sanders: Probiotics and microbiota composition. BMC Med 2016; 14: 82-5. 5.Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut. Am J Clin Nutr 2001;73(2 Suppl):399S-405S. 6.Ciorba MA: A Gastroenterologist’s Guide to Probiotics. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 960–968. 7.Vijaya Kumar B, Vijayendra SV, Reddy OV: Trends in dairy and non-dairy probiotic products-a review. J Food Sci Technol 2015; 52: 6112-24. 8. Fuochi V, Petronio GP, Lissandrello E, et al: Evaluation of resistance to low pH and bile salts of human Lactobacillus spp. isolates. Int J Immunopathol Pharmacol 2015; 28: 426-33. 9.Lankaputhra WEV: Survival of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium ssp. in the presence of acid and bile salts. Cult Dairy Prod J 1995; 30: 2–7. 10. Di Cerbo A, Palmieri B. Review: The market of probiotics. Pak J Pharm Sci 2015; 28: 2199-206. 11.Klaenhammer TR, Kullen MJ. Selection and design of probiotics. Int J Food Microbiol 1999; 50: 45-57. 12.Rossen NG, MacDonald JK, de Vries EM, at al: Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: A systematic review. World J Gastroenterol 2015; 21: 5359-71. 13.Dylag K, Hubalewska-Mazgaj M, Surmiak M, et al: Probiotics in the mechanism of protection against gut inflammation and therapy of gastrointestinal disorders. Curr Pharm Des 2014; 207: 1149-55. 14.Islam SU: Clinical Uses of Probiotics. Medicine Baltimore 2016; 95: e2658. 15.Principi N, Cozzali R, Farinelli E, et al: Gut dysbiosis and irritable bowel syndrome: The potential role of probiotics. J Infect 2018; 76: 111-20. 16.Sachdev AH, Pimental M: Gastrointestinal bacterial overgrowth: pathogenesis and clinical significance. Ther Adv Chronic Dis 2013; 4 :223-31. 17.譚健民: 不同益生菌給與途徑的分析與探討~著重於一個醫師的順勢胃腸內灌注益生菌的前瞻式研究經驗的分享(初報),台北市醫師公會會刊,2017; 61: 40-46. 18. 譚健民: 益生菌在消化系統疾病診治上所扮演角色的今日觀,台北市醫師公會會刊,2016; 60: 31-40. 19.譚健民: 激躁性腸道症候群致病機制的今日觀〜著重於「內臟高敏威性」與「益生菌」相互關係的探討 台灣醫界 2018; 61: 55-60. 20.Kim SK. Small intestine transit time in the normal small bowel study. AJR 1968; 104: 522–24.  

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    (圖片來源:shutterstock) 作者/鍾立人醫師 青春不老,相信是人類自古以來追求的夢想之一,不過隨著年紀的增長,代謝慢了下來,人們勢必得面對肌膚鬆弛、皺紋等老化的現象。然而抗老是一場長期的保衛戰,除了維持良好的飲食習慣和生活作息來延緩老化的發生,其實透過拉皮手術的治療,也能達到肌膚緊實拉提的效果。 SMAS筋膜層為拉皮手術的治療關鍵 人的皮膚構造由淺至深分為:表皮、真皮、皮下脂肪及SMAS筋膜層。SMAS筋膜層覆蓋於皮下脂肪以下深層組織,能夠支撐與固定皮膚、皮下脂肪及肌肉的位置,好比支撐建築物的地基。所以當SMAS筋膜層開始老化時,支撐力不足,皮膚將出現下垂鬆弛的問題,因此修復SMAS筋膜層儼然是拉皮手術的重要關鍵。 皮下拉皮與SMAS拉皮(筋膜下拉皮)的差異 早期拉皮手術剝離的位置是在皮下脂肪層,也就是皮下拉皮術。不過單靠拉緊皮膚,無法支撐已鬆弛的皮下組織,效果不持久,也可能會有拉皮拉太緊,不自然的狀況,現今較少只採用皮下拉皮術。而筋膜下拉皮的手術方式是做一道切口在耳前部位,將筋膜層剝離,拉緊固定筋膜層,在將多餘的皮膚做縫合,因治療效果佳,現今為中下臉拉皮手術的主流。 SMAS拉皮(筋膜下拉皮)考驗醫師的技術和經驗 儷人整形外科診所鍾立人醫師提醒,由於SMAS筋膜層的組織下為顏面神經,在進行SMAS拉皮(筋膜下拉皮)手術時,醫師除了精準剝離SMAS筋膜層,並做好切口縫合,也必須清楚知道顏面神經及皮膚組織分布的位置,如此才能在安全的情況下,達到外觀自然疤痕小,且理想的治療效果。

  • 精準治療新突破 急性骨髓性白血病有望提高存活率

    2019-05-14
    報導/黃慧玫 諮詢專家/中華民國血液病學會理事長 唐季祿、臺大醫院血液腫瘤科醫師 侯信安 過去,聽到血癌,一般人直覺就是罹患了「不治之症」。事實上,近年血癌的基因檢測技術及精準治療為患者帶來生機,甚至有治癒的機會,專家呼籲,千萬別貿然放棄治療! 罹患血癌的名人不少,鴻海董事長郭台銘親弟郭台成、知名藝人高凌風、BELLAVITA董事長梁秀卿等,因血癌不幸離世;但仍有治癒的案例,如插畫家幾米、名嘴楊月娥之女小蓁、《這女孩有病》粉絲專頁創辦人歐歐等。 中華民國血液病學會唐季祿理事長表示,白血病俗稱血癌。其依照白血球之成熟度可分為急性和慢性;而依細胞產生之種類可分為骨髓性及淋巴性。其中,急性白血病的惡化較為迅速,需儘快治療。 血癌並非常見的癌症,據衛服部統計,每年新診斷病例約2,000名,且罹病人數有逐年增加之趨勢。其中,好發於成年人的急性骨髓性白血病(AML)最常見,每年新增約800人,有超過7成的病患年齡大於60歲。 目前已知血癌發病原因,包括暴露於有輻射線污染的環境;長期接觸化學藥劑 (含苯物質) 或曾經接受化學治療,其他如長期接觸殺蟲劑、除草劑等;病毒感染,如由HTLV-I感染引起的成年型T細胞白血病;年齡增長,30歲左右每年大約10萬人有1人罹患,70歲時,發病機會增加到千分之一。 唐季祿指出,急性骨髓性白血病(AML)常在健康的狀態下突然發生,對此,他提醒,若突然不明原因發燒、出現貧血、臉色蒼白、全身倦怠、骨頭疼痛、牙齦出血、體重減輕、經血大增或不易止血等症狀時,應盡速就醫進一步檢查。 由於血癌的症狀常與其他疾病混淆,使得多數患者常因求助於其他科別,延誤診斷。但急性骨髓性白血病(AML)病情發展快速,甚至有2週內癌細胞增至1,000倍之例,感染風險隨之提高,倘若未能即時治療,嚴重時恐喪命! 臺大醫院血液腫瘤科醫師侯信安表示,急性骨髓性白血病的標準治療,是先做化療緩解後,再進行骨髓幹細胞移植。不過,分析2001年~2016年健保資料庫發現,AML患者僅有5成接受標準治療,3成只接受支持性或低劑量化療,有2成患者放棄治療,以至於整體血癌患者中位數存活時間僅7~8個月。 加上多數年長患者有共病問題,在考量身體機能狀態無法進行標準化療,而無法接受骨髓幹細胞移植治療,此外,也有少數患者聽聞化療的副作用後,選擇放棄治療,因此長期存活率不到1成。 所幸,近年急性骨髓性白血病的治療已有突破,可透過基因檢測技術,配合標靶藥物、血液幹細胞移植等精準治療,除了可提升化學治療效果外,也能於第一線控制惡化,接續搭配鞏固治療到維持治療,對提高存活率有相當大助益。 侯信安表示,透過檢測發現高達9成6的患者帶有一個或多個基因突變,基因變異分析有助於AML預後判斷與治療策略擬定;也能清楚區分出高、中、低風險,利用危險分層具體實踐個人化醫療,改善病患存活率及延長存活時間。 唐季祿呼籲,血癌非絕症,只要早期診斷,積極交受治療,配合醫囑,就有治癒的機會。

  • 『我們與惡的距離』×思覺失調症藥物介紹

    2019-05-08
    作者/ KingNet國家網路醫藥編輯部 諮詢專家/台北醫學大學附設醫院-精神科 鐘國軒主任 最近引起熱烈討論的台劇-『我們與惡的距離』完結篇已播畢,KingNet國家網路醫藥非常榮幸訪問到台北醫學大學附設醫院-精神科 鐘國軒主任,為大家介紹什麼是『思覺失調症』。人常常因未知而感到恐懼排斥,因此我們除了要了解什麼是思覺失調症以外,更要來認識關於思覺失調症的治療藥物。 經由鐘國軒主任的介紹,讓我們了解到『思覺失調症』是因為大腦的神經傳導物質發生異常所導致,目前以多巴胺假說(Dopamine Hypothesis)為主要,而思覺失調症藥物主要可分為第一代(典型抗精神病藥物)、第二代(非典型抗精神病藥物),醫師對於藥物的選擇方向,不只是依照藥物的學理,更多的是依照臨床經驗,或是病患對於藥物的反應而進行調整,如同鐘國軒主任所強調的,「醫療的目的絕對不是將患者變成呆呆笨笨的,若有這樣的狀況,醫師一定會想辦法處理改善,現在有許多新的藥物、給藥方法,都可以克服這些問題」。 第一代(典型抗精神病藥物)與第二代(非典型抗精神病藥物)的差異 第一代(典型抗精神病藥物)的作用機轉主要以多巴胺(Dopamine)受體的拮抗作用為主,對於思覺失調症中的正性症狀(包括:思考上的異常、妄想、語無倫次、知覺上的幻覺)的改善效果較為顯著。但因為多巴胺受體作用被阻斷,而衍生出錐體外症候群EPS(包括:肌肉緊張異常、肢體僵硬、靜坐不能、無法控制脖子的持續仰頭動作、類巴金森氏症的症狀〈肌肉僵硬、行動緩慢、面無表情的面具臉、手抖、走路困難等〉)、鎮靜、低血壓、射精障礙、抗膽鹼作用、遲發性運動障礙、內分泌障礙(泌乳激素分泌增加,影響男女性的性慾、情緒、月經週期、乳房組織的生長)…..等副作用。 第二代(非典型抗精神病藥物)是一種混合型的受體拮抗劑,作用機轉與血清素(Serotonin)、多巴胺、正腎上腺(Norepinephrine,NE)、乙醯膽鹼(Acetylcholine,Ach)抗體之作用有關,故此類藥物可分為血清素/多巴胺受體拮抗劑(Serotonin-Dopamine Antagonists,SDA)、神經多重受體作用劑(multi-acting receptor targeted agents,MARTAs)、選擇性多巴胺D2/D3受體拮抗劑(Dopamine D2/D3 receptor antagonist)、多巴胺受體部分促進劑(Dopamine receptor partial agonist)。第二代藥物可改善思覺失調症中的正性症狀與負性症狀(包括:面無表情、對事物興趣缺缺、畏縮在家、認知功能缺損…),優點是相較於第一代(典型抗精神病藥物)中的錐體外症候群EPS副作用較少發生,但仍有體重增加、心血管問題、三高(高血壓、高血脂、高血糖)等問題產生。 【註:抗精神病藥物導致體重增加的作用略有差異,其體重影響程度大小順序為clozapine> olanzapine> thioridazine> quetiapine> chlorpromazine> risperidone> amisulpride> haloperidol> fluphenazine> ziprasidone】 提醒您,治療『思覺失調症』的過程中,不論服用哪一種藥物,若出現任何不適症狀,不論輕微嚴重與否,都一定要主動告知醫師,讓醫師可以依據用藥反應,調整藥物品項或劑量,使治療的過程中,更加舒適,切勿因副作用不適症狀而自行停藥,導致疾病病程加劇。 除了一般的口服思覺失調症藥物以外,目前長效針劑藥物亦在臨床上廣泛利用,長效針劑藥物的優點包括:不需每天服用藥物、改善患者用藥順從性低與抗拒服用藥物的問題、減少復發率與再次入院率、血液中的藥物濃度平穩、減少因血中濃度過高或過低引發的副作用發生率、避免企圖服用過多藥物導致的風險….等等,但此種給藥方式也具備下列缺點:部分藥物須冷藏保存、注射部位疼痛、劑量調整需較長時間觀察、劑量的調整靈活度低於口服藥物….等等。 由於思覺失調症藥品品項眾多,歡迎可至KingNet國家網路醫藥藥典查詢

  • 兒時常跌倒、跑步跑不快、走路喘吁吁 竟是罕病龐貝氏症!

    2019-05-02
    報導/黃慧玫 諮詢專家/中研院院士 陳垣崇博士 30歲的張先生,6歲大時就因為尿失禁,而被同學取笑;國小五年級,走路常常跌倒,走不快跑不動,動不動就氣喘吁吁。 他回憶,當初父母不以為意,認為排泄失禁長大後就會改善;而以為走路慢、跑不快都是運動不足導致,要求他多打籃球、跑步等,反而造成他的病情快速惡化,背部抽痛、下半身無力。 直到國二某次被老師體罰做「搭拱橋」,卻怎麼都撐不起來,而被責罵是偷懶。這時媽媽才驚覺,先後帶孩子到骨科、中醫、腦神經外科等求診,直到小兒神經科,才確診為晚發型龐貝氏症,但早已錯失治療黃金期,肌肉逐漸無力。 隨著時間推展,張先生病情漸漸惡化,雙腳無力、容易摔倒、容易嗆到、講話變慢…。但他仍不放棄積極的接受治療,以酵素替代療法搭配支持性療法,以減緩病程進展。 中研院院士暨龐貝氏症藥物發明之父陳垣崇博士表示,龐貝氏症是一種隱性遺傳罕見疾病,因第17對體染色體變異上的GAA基因發生突變或缺失,導致體內缺乏可轉化肝醣為葡萄糖的「酸性α─葡萄糖苷酶」(acid alpha-glucosidase, GAA)酵素。 這個特殊的酵素是負責分解體內多餘的肝醣,他解釋,肝醣位於細胞內稱做「溶小體」的胞器內,經過轉化為葡萄糖成能量。對於龐貝氏症患者而言,這個步驟無法正常地進行,使得肝醣持續堆積,逐漸傷害肌肉功能,並漸進式影響多重器官,包含骨骼肌肉、呼吸系統、心臟、消化系統。 龐貝氏症是一種自體隱性遺傳,通常來自於父母的GAA基因缺陷(帶因者carrier)。陳垣崇說,帶因者只帶有1個基因缺陷,不會表現出疾病症狀;罹病者則是遺傳到分別來自雙親的二個不正常的基因,而發病。 龐貝氏症根據發病年齡而分為嬰兒型及晚發型兩種。自2008年起全面性推展龐貝氏症新生兒篩檢,目前已知嬰兒型龐貝氏症的發生率約為五萬分之一,而晚發型龐貝氏症的發生率約為兩萬分之一。 陳垣崇指出,嬰兒型龐貝氏症從出生後第一個月開始,病情迅速發展,出現明顯心臟肥大、肌肉無力情形,又被稱為「趴趴熊寶貝」。罹病幼童可能永遠無法行走,且多數需要呼吸器協助呼吸,常因心臟衰竭僅能存活至1~2歲。 而晚發型龐貝氏症,從兒童至成人皆可能發病,症狀表現多樣主要影響骨骼肌肉及呼吸道肌肉,如肌肉無力、下背痛、脊椎側彎、走路爬樓梯有困難、呼吸困難、早晨頭痛、睡眠呼吸障礙等。 晚發型龐貝氏症惡化較慢,而且病人間的差異很大,有些人只有輕微症狀和稍許肌肉無力,但有些病患可能需要輪椅和呼吸器。一般而言,開始發作的年紀愈早,症狀與惡化的情形愈嚴重。 根據最新一份中港台龐貝氏症病友調查報告,患者出現病徵後求醫比例僅3成,而未及時求醫原因包含沒有察覺病徵(46%);誤以為是生活習慣影響,如少運動、吸菸等(38%);及感覺病情輕微(31%);主動求醫的病友近5成是家人發現其身體異常而就醫。 該調查也顯示,33%病友曾被誤診為其他疾病,包括生長遲緩、肌肉萎縮症、脊髓肌肉萎縮症、僵直性脊椎炎等。陳垣崇表示,由於晚發型龐貝氏症初期症狀與其他神經肌肉疾病症狀相似,且病友疾病進程差異性高,增加診斷難度。 多數患者常遊走於神經科、骨科、胸腔內科、小兒科、免疫風濕科及復健科而無法確診。根據國外及台灣的研究,晚發型龐貝氏症患者從發病到確診,平均歷時約6-8年的時間。 陳垣崇進一步說明,無論是延遲診斷或誤診,都將造成患者不可逆的肌肉受損和病情惡化,肌肉強度及功能退化導致需要使用輔助器,也連帶對社交活動造成障礙,甚至會因為呼吸逐漸惡化而縮短壽命。 目前,龐貝氏症的主要治療方式為「酵素替代療法」(enzyme replacement therapy, ERT),醫師亦會根據患者症狀輔以數種不同的支持性療法,如配合飲食照護、呼吸照護、運動及復健、心理支持,以改善患者整體的生理功能,讓其擁有更好的生活品質。 台灣龐貝氏症協會理事長鄧慧娟呼籲,平時應關注身體變化,若骨骼肌肉、呼吸系統、消化系統等出現上述合併症狀,應至醫院神經科進行諮詢與檢查,及早發現及早治療,才能減少因輕忽症狀而錯失治療黃金期的憾事發生。

  • 胃食道逆流疾病的認知:一種常見現代文明病〜著重於其多重致病機轉相互關係的探討

    2019-04-18
    作者&圖片提供/財團法人宏恩綜合醫院胃腸肝膽科醫師 譚健民 本文出處/刊載於台灣醫界Vol.51 No.9, Sep 2008 前言 健康個體在一天內亦可發生數次的一過性胃內容物逆湧入食道下端的現象,通常發生在飽餐後,但絕大部份是不具任何症狀的。在臨床上,所謂胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)(註一)是指胃甚至十二指腸內容物逆流入食道下端,所引起一系列逆流症狀,或造成食道黏膜組織損害,它是一種常見的上消化道動力功能障礙的食道疾病(1)。Winkelstein在1935年首先觀察到食道炎是由胃消化液湧入所導致食道黏膜傷害的疾病,而在1946年才由Allison在臨床上提出「逆流性食道炎」的疾病觀念。 由近年流行病學的統計,更明確的指出GERD與某些反覆性發作的氣喘、慢性乾咳甚至夜間睡眠呼吸暫停症候群、非心源性胸痛或胸悶、慢性氣管炎以及慢性咽喉炎等疾病有著不等程度的因果關係。事實上,胃食道逆流病對罹患者的傷害並不只僅止於胃食道逆流本身的結果,而是因逆流所導致合併症的發生,其中包括有食道炎症病變(如糜爛、潰瘍、出血、纖維化甚至食道狹窄)、短食道、惡變傾向的Barrett食道(其將來衍生癌症的或然率是健康人口群的30-125倍不等)以及食道腺癌的癌前病變(2)。因此,臨床醫師對於「GERD」病症的存在是不可掉以輕心的。 盛行率 GERD在歐美國家是十分常見的疾病(約佔食道疾病的75%);根據流行病學探討,有10-15%的美國成年人每天會出現一次胸口灼燒感的症狀,而15-44%者則每個月會出現一次,其中在因胸口灼燒感症狀就診的患者中,經由內視鏡檢查或二十四小時食道pH監測被確認有「逆流性食道炎」(reflux esophagitis, RE)的表徵者佔30-40%,而美國的GERD的盛行率約在25-36%之間(3)。至於在臺灣中,GERD的盛行率亦由三十年前的2-5%逐漸增加至近年的12-16%(4)。GERD罹患者無性別上明顯差異,罹患年齡則以三十歲以上較為常見。基本上,GERD與罹患者本身的文化經濟階層無關,但卻與個體本身常年飲食習慣(如高脂飲食或暴飲暴食)、工作勞累、缺乏運動、情緒精神狀態、肥胖、懷孕甚至習慣性便祕有著密切的關係。 近些年來,耳鼻喉科、胸腔內科甚至家庭醫學科醫師對GERD都比其他科系的臨床醫師有較高度的警覺性,在其就診病患中若發現存有長期罹患「慢性咽喉炎」並伴隨心口灼熱感、胃酸逆流現象者,都會積極轉介病患到消化系內科,建議其接受進一步內視鏡檢查,以排除是否有GERD存在的可能性。 致病機轉(5) 由解剖生理學的研究,得知橫膈食道裂孔是胃與食道連接處,其主要是由膈右腳肌所構成並環繞食道,一旦其在收縮時會導致食道下端內壓增高,以阻止胃食道逆流的發生。此外,食道與胃底賁門間的銳角(His角)亦扮演著活瓣開關的功能;一旦胃內壓升高時,則會起動關閉作用,而促發抗逆流的機制。 根據解剖生理學的研究,個體在吸氣時橫膈腳會主動收縮,並由此加強食道下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)的抗逆流功能。研究亦指出,個體在接受全胃切除術後,其胃十二指腸橫膈接合處尚可測到部份所謂「高壓帶」的存在,而此高壓帶在吞嚥時則會呈現鬆弛,而在腹內壓增高時才會收縮,此現象亦說明橫膈腳在抗胃食道逆流過程中扮演著重要的角色;由於橫膈腳本身的張力會隨著年齡的增長而減低,這也是為何中老年人口群較易罹患GERD甚至食道裂孔疝氣之故;此外,即約有三分之一的食道裂孔疝氣罹患者合併逆流性食道炎的病變,而亦約有半數的逆流性食道炎罹患者合併不等程度的食道裂孔疝氣病變的現象存在。 在臨床上,導致GERD的主要的致病機轉分述如下: LES收縮功能障礙(6) 長期以來,LES壓力降低一直被認為是導致GERD最重要因素。通過食道測壓證實GERD患者之LES壓力明顯低於正常人的10-l5亳米汞柱;而對伴隨有組織學損害的逆流性食道炎患者而言,其LES壓力更呈現明顯降低。由測定LES壓力亦可得知LES一過性鬆弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)亦可衍生胃食道逆流。基本上,TLESR是指個體在無吞嚥情況之下,LES本身自行鬆弛,若其鬆弛時間長於吞嚥時的LES鬆弛,會因而伴隨著胃食道逆流。TLESR不僅是導致正常生理性胃食道逆流的發生(正常人每小時發生TLESR約在2-6次之間),而其中亦有40-50%會伴隨胃酸逆流現象;其中GERD患者本身的TLESR發生率更可高達每小時8-10次,其中60-70%伴隨著明顯胃酸逆流。此外,TLESR亦受迷走神經反射的控制,即胃底在受到擴張牽引後,其上傳神經纖維會將刺激傳至腦幹,再回傳至迷走神經背核,後者再經迷走神經運動神經元來支配LES,並使LES發生鬆弛,胃食道逆流於焉產生;再者,倘若上食道括約肌壓力亦發生下降,或許亦使逆流物更易傷及咽喉、聲帶甚至衍生吸入性肺炎之虞。 吸菸亦會促進並加重GERD症狀,因長期吸菸可減少LES壓力,尤其其中的尼古丁更會使得食道黏膜因過氧化作用而損傷,此與Barrett食道以及食道癌之衍生不無密切的關係。 此外,LES的抗逆流現象亦受到某些特定的胃腸激素影響,其中影響LES收縮者包括有促胃液素(gastrin)、胃動素(motilin)、P物質(substance P)以及蛙皮素(bombesin);反之,影響LES鬆弛的胃腸激素則有膽囊收縮素(cholecystokinin)、胰泌素(secretin)、昇糖素(glucagon)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)、前列腺素(prostaglandin,PG)如PG El及PG E2。 食道黏膜清除作用失調 胃食道逆流發生後,大部分逆流物通過1-2次的食道收縮蠕動就會被迅速清除入胃內,剩下少部份的逆流物則會被吞下的唾液所中和;故一旦食道蠕動作用以及唾液產生發生障礙,使得逆流物在食道下端逗留的時間延長,而導致GERD的症狀衍生(7)。 食道黏膜屏障完整性受損 基本上,胃內容物逆流至食道後,食道黏膜本身上皮細胞層所存有的HCO3-或離子傳遞作用機制(如Na+/H+的轉換功能),以及細胞本身的代謝物及胃表層的血液循環狀況,會中和或移除由胃所湧上來的代謝產物(如胃酸或二氧化碳);此外,其上皮細胞層存有細胞膜與細胞間的連接複合體,以此來保障食道黏膜的完整性。因此,一旦食道黏膜屏障受到損傷後,或食道組織的防禦抵抗力隨之降低,致使某些攻擊因子(如胃酸、胃蛋白酶、膽汁、胰臟酶)的破壞,而導致食道黏膜進一步的損害(8)。 胃排空功能障礙 基本上,胃內壓高於食道內壓,因此LES在正常情況下收縮緊閉時,並不會發生逆流現象;但一旦胃食道間壓差增大時,胃內容物便會逆湧入食道內;此外,「胃膨脹」也是胃食道逆流衍生的重要原因之一。根據生理學的研究,在輕度胃擴張時,可導致LES壓力上升;反之,在胃擴張程度逐漸增強時,食道括約肌壓力反而呈現下降現象;更甚者,GERD罹患者亦常伴隨胃排空延遲的病症,不僅會使食道內腔長時間處於高酸(pH低於3-4)環境中,並促使TLESR出現頻率增加,因而更增加胃食道間的壓力差,更加重GERD症狀的嚴重度。 逆流物本身所扮演的主要角色 在臨床上,導致罹患者衍生症狀以及食道損傷的基本原因,除了胃酸的高分泌因素之外,倒不如說是胃內容物本身向食道下端移位所造成的結果(8)。 逆流物本身就會刺激甚至損傷食道黏膜,其損傷程度與逆流物本身的質與量及所接觸時間有關;而損害食道黏膜最大的就首指胃酸以及胃蛋白酶,其中食道腔內酸鹼值小於3-4時,不僅易活化胃蛋白酶,而導致食道黏膜蛋白變性,以致於損害食道黏膜的完整性;此外,或許亦由於胃十二指腸逆流病症同時存在,會使其中逆流入胃的膽汁,甚至胰臟酶成為攻擊食道黏膜的又一重要因子(10)。 胃酸與膽汁混合逆流的加成傷害作用 長久以來,「胃酸」一直被認為是導致胃食道逆流中食道損傷的最主要原因,但經過臨床食道二十四小時酸鹼值的測定,發現其食道炎病變的損害程度與單純胃酸本身的逆流量並非絕對有明顯的正向關係,而臨床上所使用抑制胃酸分泌的藥物如氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitors, PPIs),也未能完全促使食道黏膜損傷的癒合,甚至亦發現在某些胃酸缺乏的個體中亦能出現逆流性食道炎的病症,由此可知胃酸並非是導致食道炎的唯一因素。1996年Vaezi等人(11)在其所研究的十二指腸胃食道逆流(duodenogastroesophageal reflux, DGER)的個案中,同時監測胃食道逆流個案的食道中的酸鹼值及膽汁濃度,發現正常者佔12%,單純膽汁逆流者佔4%,而胃酸與膽汁混合逆流者佔76%;同時亦發現,無食道炎的GERD罹患者中胃酸與膽汁混合逆流者佔半數,而無併發症的逆流性食道炎罹患中胃酸與膽汁混合逆流者卻佔了79%,Barrett食道罹患者之混合逆流佔89%,而有併發症的Barrett食道患者之混合逆流則達百分之百;由此可知,胃酸與膽汁逆流同時存在時,更易促使食道黏膜的傷害,而其食道黏膜損傷的程度與混合逆流發生率成正比;不僅如此,亦易衍生膽汁逆流性胃炎的病變。 小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 所扮演的角色 在臨床上,所謂小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是指細菌(尤其是厭氧菌)在小腸內腔中過度生長與繁殖所致,其可與小腸黏膜炎症反應與營養吸收不良病症有不等程度的因果關係。尤其在某些頑抗性胃食道逆流疾病罹患者的成因中,亦會伴隨著典型小腸細菌過度生長的病症。因此,在診治頑抗性胃食道逆流疾病中的思考過程中,亦要先排除此類並非罕見的小腸道細菌性感染疾病,而此時「經胃鏡小腸內灌注益生菌」輔助的介入性治療,或許可以收到料想不到的意外成效。 臨床症狀及表徵(12) 胸口灼燒感或胸骨後燒灼感 「胸口灼燒感」或「胸骨後燒灼感」是GERD常見的主訴,主要是導源於胃逆流物直接對食道上皮下感覺神經末梢刺激所致,而有半數左右的GERD罹患者會出現胸口灼燒感的症狀,其主訴大多數為上腹部或胸骨後灼熱感,常出現於飯後一至二小時之間,通常在暴飲暴食後其症狀更為明顯;倘若逆流物湧入口腔中時,則罹患者的咽喉會感覺到酸苦味感,但罹患個體在轉換為立位、飲水或服用制酸劑後燒灼感會暫時緩解。基本上,胸口灼燒感程度與病變嚴重度並不一致,即使處於Barrett食道病況,雖然逆流很嚴重,但亦可無胸口灼燒感的症狀。此外,食道黏膜因長期慢性炎症反應而增厚甚至纖維化,此時症狀反而減退,即其胸口灼燒感症狀也就因而減輕;再者,一旦食道炎併發食道狹窄後,因阻止逆流,也會使胸口灼燒感症狀逐漸減輕甚至消失。 在臨床上,GERD易與「心絞痛」互相混淆,因缺血性心臟病心絞痛與食道源性胸痛有許多類似之處,有時兩者均於飽餐後加重,其疼痛亦可經由服用硝酸甘油舌下含片而得以緩解,因此臨床醫師對於此兩者病症在鑑別診斷上更要特別留意。 吞嚥障礙及吞嚥疼痛 吞嚥困難亦是GERD罹患者的常見症狀。在初期時,罹患者的吞嚥困難是間歇性發作的,主要是由於炎症刺激黏膜而引起食道痙攣;少數個案會衍生下端食道潰瘍,甚至併發食道狹窄的合併症,此時胸口灼燒感的症狀反而逐漸減輕。 呼吸系統症狀及表徵 對於某些嚴重度的GERD罹患者而言,其中亦不乏存有伴隨呼吸系統症狀發生的個案,其中常見症狀包括有睡眠中突發陣發性嗆咳、胸悶及呼吸困難、哮喘發作(支氣管痙攣),嚴重者並能衍生呼吸系統疾病如急性支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群、吸入性肺炎、甚至肺膿瘍及特發性肺間質纖維化。因此,在臨床上一旦出現難以解釋的慢性咳嗽、慢性支氣管炎以及不明原因的肺炎者,亦應要先排除GERD存在的可能性(13)。 其他非典型的症狀尚包括有腹脹、噯氣、溢酸、噁心、食物反芻、唾液分泌過多(利於中和逆流物,加速食道清除作用),以及某些常見的咽喉症狀如咽喉部異物感、咳嗽、臆球症(globus hystericus)、慢性逆流性咽喉疼痛或咽喉炎,牙齦侵蝕,或者習慣性不自主的清喉動作甚至長期聲音嘶啞的症狀。 臨床檢查及診斷12 食道鋇餐X光攝影檢查 在內視鏡檢查尚未就世的年代,GERD也唯有經由食道鋇餐X光攝影檢查來進行初步的篩檢;但在逆流性食道炎的早期階段,X光攝影檢查並未能給與明確的診斷,但可經由X光透視下觀看食道蠕動的情況,或是否有食道裂孔疝氣存在;有時可藉由腹壓之加強來觀測是否有食道逆流;此外,只有在GERD出現典型的併發症如食道狹窄,食道鋇餐X光攝影檢查或許才會呈現管腔狹窄或呈漏斗狀,但此亦要與食道痙攣做一番鑑別診斷。 上消化道內視鏡檢查 基本上,具有典型GERD罹患者的內視鏡檢查結果中,其呈現食道炎表徵者僅在40-60%之間。某些臨床醫師則根據Hill’s classification(14)來分類GERD的嚴重度,即經由內視鏡檢查中觀察食道胃接合處(esophagogastric junction, EGJ)的胃黏膜皺摺(gastric fold)(圖1)與內視鏡管本身的箍緊程度來做為分類的參考依據。GERD一旦發生食道炎時,臨床醫師絕大部份採用LA classification of esophagitis(註二)來判定食道炎的嚴重度(圖2)。呈現逆流性食道炎的內視鏡常見的基本肉眼變化主要為食道下段黏膜破損如黏膜出血斑塊、糜爛甚至潰瘍,嚴重者會併發食道狹窄;倘若出現有Barrett食道現象時,則在內視鏡下可觀見在粉紅色食道黏膜上出現紅色柱狀上皮,使用亞甲藍染色法檢測(methylene blue staining)會呈現陽性反應,此時切片病理組織檢查也是必要的。 胃食道同位素掃描檢查 根據文獻報導,有些醫學中心讓檢查者空腹服用含有300μCi99mTcSc溶液300毫升施行同位素動態顯像,試驗得知健康人在l0-l5分鐘後無放射性物質存在於食道腔內;倘若尚存有放射性物質,則表示或許有胃食道逆流現象存在,此檢查方法比較適合用於嬰幼兒GERD的篩檢。 食道壓力測量術(Esophageal manometry) 食道蠕動功能是否正常,亦關係著食道排空的能力。在實驗室中,以連續灌注導管測壓系統進行食道測壓,其原理是在食道腔內放置3-8腔的導管,經由幫浦向導管內注水,水在導管末端側孔逸出時所測得的壓力,即為「食道腔內壓」。根據實驗証明,LES靜止壓低於15-30毫米汞柱,即表示LES有關閉不全的障礙。單純食道壓測定不僅能瞭解LES的長度、位置以及壓差,甚至食道吞嚥蠕動波的振幅及速度,更可用以做為食道其他異常病變如賁門失弛緩症、硬皮症以及食道痙攣之鑑別診斷。 二十四小時食道pH監測(24-hour pH monitor) 目前來說,二十四小時食道pH監測是GERD最直接的定量檢查方法,也是臨床上診斷GERD的金標準(gold standard)。在監測過程中,受檢者仍保持平常進餐習慣,但不得進食pH < 5的食物,一旦在感到胸口有灼燒感時,即時記錄下相關事件與時刻,來作為分析症狀、生活事件與胃酸逆流的相互關係。在實驗室診斷上,二十四小時食道pH監測之正常值如下:pH < 4逆流發作總次數小於25次、逆流超過5分鐘的次數小於2次、最長逆流時間小於4分鐘、pH < 4的時間百分比小於4%。 此外,近些年來亦有某些醫學中心嘗試發展一種無線電裝置的膠囊式食道胃酸測量器,安置在LES上端,以便偵測個體48小時的逆酸量,但其研究成效尚未臻於成熟。 藥物治療性試驗 在臨床上,或許有些臨床醫師建議可疑的GERD罹患者服用PPI以為測試,其結果陽性反應之定義為症狀減少75%以上,但其假陽性高達20%,假陰性也在10-20%之間。此外,以藥物治療性試驗做為GERD的診斷,也必然會有一定程度的誤診風險,因胃酸抑制可能會掩蓋其他潛在疾病如胃糜爛、胃十二指腸潰瘍或Barrett食道甚至癌症;因此,受檢者症狀的減輕並不表示GERD的確定診斷,而對於某些反覆出現類似GERD症狀及表徵的個體,更因好好思考一下接受進一步的胃內視鏡檢查。 治療(15) 基本上,GERD是一種慢性復發性進行性疾病,很少會自然癒合。絕大多數GERD罹患者都會先採取內科治療,其治療方針主要包括有促進食道蠕動、降低逆流物的酸度、增強食道清除力以及保護食道黏膜為原則,而生活及飲食方式的調整是GERD罹患者必需要採取的最基本及首要的不二法門。 生活形態的調整 有症狀的GERD罹患者在日常生活中,應該做好某些相應的生活習性調適,其中包括如進食時吞嚥動作緩慢,飲水含一含再吞下去(以避免吞入過多的空氣),睡眠時應將床頭抬高十五至二十公分左右(或用質地較硬的枕頭將頭頸部以及上背部同時墊高),戒菸及避免酗酒,減少富含脂肪類食物的攝取,餐後不要立即平躺,避免用力提物,排便時勿過度用力,勿穿緊身衣服,減少每餐食量或酸性食物,儘量採取少量多餐的飲食習慣,避免在睡前兩至四小時內吃宵夜;而對於某些肥胖的罹患者而言,減重更是當務之急。除此之外,某些特殊的食物加巧克力(含有xanthines成份)、薄荷糖、咖啡、濃茶、可樂、蕃茄汁、柳橙汁等應儘量避免過度食用(尤其是在空腹時)。 在臨床上,某些特定藥物如抗胃腸痙攣劑(抗乙醯膽鹼藥物或抗副交感神經藥物)、支氣管擴張劑、鎮定劑、鎮痛劑(尤其含有鴉片類成分者)、抗高血壓藥(鈣離子阻斷劑以及甲型或乙型腎上腺拮抗劑)、茶鹼(xanthines)、diazepam,甚至避孕藥中的黃體素亦會促發GERD的衍生(12)。 內科藥物治療 藥物治療包括有制酸劑(中和胃酸)、抑酸劑(抑制胃酸分泌,如H2受體拮抗劑、PPI)、促腸道蠕動劑(增加LES張力,改善食道清除功能,增加胃排空)、黏膜保護劑(在損傷表面上形成一層保護膜,可以減輕症狀,並促進癒合)。嚴重的食道炎在50歲以上的人口群中發病率亦較多,而多數胃食道逆流病患者在停藥後常有較高的復發率,常在停止治療後第一年內復發,復發率與初次食道炎的嚴重程度及癒合情況有關(16)。假若罹患者症狀未能改善,甚至有合併症出現,則需要會診外科醫師接受手術矯正LES功能。 外科手術治療 GERD患者如產生嚴重併發症如出血、狹窄、Barrett食道,或某些經由藥物治療無效者以及鹼性逆流性食道炎(胃十二指腸逆流性食道炎)患者,或許應考慮外科抗逆流手術治療(17)。此外,對於某些年輕而有嚴重症狀的罹患者而言,在條件許可之下可建議其接受內視鏡治療法來改善逆流,其中包括有充填注射術(injection bulking)、內視鏡褶疊術(endoluminal plication)以及射頻電燒灼術(radiofrequency Stretta procedures);其中腹腔鏡下胃底折疊術較為簡便及有效,而食道狹窄患者亦可考慮內視鏡擴張(放置食道stent)治療(18)。 此外,精神情緒障礙或許亦是GERD發生的重要激發病因之一,因此胃食道逆流患者易出現憂鬱、焦慮、以及強迫性心理異常行為的身心症;故在治療GERD時,臨床醫師亦應同時關切罹患者潛在的精神情緒壓力問題。 長期併發症 長期GERD的併發症包括有食道狹窄(8-20%)、Barrett食道(食道鱗狀上皮被化生的柱狀上皮取代)、出血(臨床表現為黑糞,但大量出血的機會較少),其中Barrett食道在GERD中之發現率在0.3-2%之間,是食道癌的一種癌前病變(1),不可不慎。 結語及展望 無可厚非的,說「GERD」是當代熱門的常見疾病也不為過。在臨床上,不難發現有為數不少的因素可以導致GERD的衍生,其中較為臨床醫師所公認的包括有LES鬆弛、神經傳導活性物質(如一氧化氮、腸血管活性肽)或食道裂孔疝氣;雖然,由某些醫學中心的流行病學研究中,發現個體在根除胃幽門螺旋桿菌感染後,其GERD的發生率反而有增加的趨勢,但亦有持相反論調,並認為GERD罹患者在根除胃幽門螺旋桿菌後可以改善其胃食道逆流的症狀(19,20)。雖然,GERD在臨床上的確定診斷並非難事,但對某些具有典型臨床症狀的GERD罹患個體中,其內視鏡檢查並無食道炎或Barrett食道病變者,亦應積極排除其他病因的存在,以免誤診而導致延誤醫治。此外,有些臨床醫師指出,可經由給與PPI治療二個星期,並以症狀改善與否來判定個體是否罹患GERD。此經驗法則是否正確,則更需要接受進一步的臨床驗證,否則因而延誤其他重要致死的疾病,而惹來醫療爭議也就得不償失了。事實上,在臨床上有為數不少的耳鼻喉專科醫師亦經常使用「抑酸劑」來嘗試確立GERD存在的臆斷,或許亦應考慮隱匿其他潛在性疾病存在的風險。 臨床醫師亦應認知GERD與呼吸系統疾病、心血管疾病以及耳鼻喉科疾病之間的相互關係;此外,探討GERD與Barrett食道及食道癌的因果關係之研究也是很重要的。 再者,截至目前為止,小腸細菌過度生長病症並沒有一個可靠的黃金標準的診斷依據,某些時候只能靠臨床醫師的高度懷疑之下才會想到小腸細菌過度生長病症的存。在臨床實務經驗上,可以在胃十二指腸纖維內視鏡檢查的途徑中,來探知罹患者的胃臟及十二指腸腔中,是否伴隨者有小腸(腸氣)異常過多胃氣及小腸氣的存在。因此,小腸空腸腔內充斥異常過多烏煙瘴氣的小腸氣時,在臨床上就可以强烈臆斷小腸細菌過度生長病症的存在。而此時,經胃鏡小腸內順勢灌注益生菌的輔助治療或許可以考慮為一種可行的治療選擇。 參考文獻: 1.Kahrilas PJ: Gastroesophageal reflux disease. JAMA 1996; 276: 983-988. Eisen GM, Sandler RS, Murray S, et al.: The relationship between gastroesophageal reflux disease and its complications with Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1997; 92 :27-31. 2.Isolauri J, Luostarinen M, Isolauri E, et al.: Natural course of gastroesophageal reflux disease: 17-22 year follow-up of 60 patients. Am J Gastroenterol 1997; 92: 37-41. 3.Lim LG, Ho KY: Gastroesophageal reflux disease at the turn of millennium. World J Gastroenterol 2003; 9: 2135-2136. 4.Quigley EM: Gastroesophageal reflux disease: the roles of motility in pathophysiology and therapy. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1649-1651. 5.Voutilainen M, Sipponen P, Mecklin JP, et al.: Gastroesophageal reflux disease: prevalence, clinical, endoscopic and histopathological findings in 1,128 consecutive patients referred for endoscopy due to dyspeptic and reflux symptoms. Digestion 2000; 61: 6-13. 6.Katz PO: Pathogenesis and management of gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 1991; 13(suppl): S6-S15. 7.Orlando RC: The pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: the relationship between epithelial defense, dysmotility, and acid exposure. Am J Gastroenterol 1997; 92 (4 suppl): 3S-5S. 8.Quigley EM: Gastroesophageal reflux disease: the roles of motility in pathophysiology and therapy. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1649-1651. 9.Kauer WK, Peters JH, DeMeester TR, et al.: Composition and concentration of bile acid reflux into the esophagus of patients with gastroesophageal reflux disease. Surgery 1997; 122: 874-881. 10.Vaezi MF, Richter JE: Role of acid and bile in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996; 111: 1192-1199. 11.Richter JE: Typical and atypical presentations of gastroesophageal reflux disease: the role of esophageal testing in diagnosis and management. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25: 75-102. 12.Theodoropoulos DS, Ledford DK, Lockey RF, et al.: Prevalence of upper respiratory symptoms in patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 72-76. 13.Hill LD, Kozarek RA, Kraemer SJ, et al.: The gastroesophageal flap valve: in vitro and in vivo observations. Gastroint Endosc 1996; 44: 541-547. 14.Castell DO, Johnston BT: Gastroesophageal reflux disease: current strategies for patient management. Arch Fam Med 1996; 5: 221-227. 15.Bell NJ, Hunt RH: Role of gastric acid suppression in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Gut 1992; 33: 118-124. 16.Spechler SJ, Lee E, Ahnen D, et al.: Long-term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2331-2338. 17.Richter JE: Long-term management of gastroesophageal reflux disease and its complications. Am J Gastroenterol 1997; 92(4 suppl): S30-S34. 18.Labenz J, Blum AL, Bayerdorffer E, et al.: Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997; 112: 1442-1447. 19.Oberg S, Peters JH, Nigro JH, et al.: Helicobacter pylori is not associated with the manifestations of gastroesophageal reflux disease. Arch Surg. 1999; 134: 722-726. 註一:在英系國家中,GERD又稱之為Gastro-oesophageal reflux disease,故又簡稱為GORD. 註二:依據1994年醫學會制定的洛杉磯分類標準(The Los Angeles Classification),將食道炎以內視鏡診斷,並依其嚴重程度分為A級至D級: A級:一條或多條黏膜破損(糜爛、潰瘍)小於或等於5公釐,無融合現象,並不延伸超過兩條黏膜皺摺。 B級:一條或多條黏膜破損大於5公釐,有融合現象,但並不延伸超過兩條黏膜皺摺。 C級:黏膜破損在兩條黏膜皺摺間互相延續或融合,但不超過75%的食道管腔圓周。 D級:黏膜破損在兩條黏膜皺摺間互相延續或融合,且超過75%的食道管腔圓周。 一個頑抗性胃食道逆流疾病伴隨典型小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 、焦慮及失眠的個案,接受「經胃鏡小腸內灌注益生菌」的輔助治療經驗分享(取材於譚健民醫師所拍攝的胃內視鏡檢查教學影片)。

  • 夢寐以求的青春秘密,竟藏在脂肪細胞裡!?

    2019-04-09
    作者:KingNet國家網路醫藥編輯部 說到瘋狂愛美的保養達人,總少不了談到清末的慈禧太后,傳說慈禧太后會喝人奶、泡人奶浴,就是為了永保青春的外貌。另外,有「女吸血鬼」之稱的伊莉莎白·巴托里,更是用大量少女的鮮血來飲用或泡澡,以求達到容顏不改的目的,幸好生活在科技發達的現代,人們可以用更科學的方法,獲得青春永駐的秘寶。 神奇的幹細胞 骨髓中除了有大家所熟知的造血幹細胞(Hematopoietic Stem Cell)以外,還有一種間充質幹細胞(mesenchymal stem cells,MSCs),而這種間充質幹細胞(MSCs)其實不只存在於骨髓中,在脂肪組織、臍帶血、末梢血液、牙髓、真皮層、羊水,甚至在腫瘤中都含有此細胞。上述這些含有間充質幹細胞(MSCs)的組織都有一個共通的特性,具有分化、自我更新(即保持幹細胞特性,且同時進行多次細胞分裂)、修復受損甚至免疫調節的能力(e.g. 骨髓),因此能夠在正常、受損或生病的組織中,產生增生、修復、再生的功效,持續維持組織的正常功能與活性。 【註:幹細胞包括:成體幹細胞(Adult Stem Cells)、胚胎幹細胞(Embryonic Stem Cells)、誘導性多能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cells,iPSC)、胎兒幹細胞(Fetal Stem Cells)、造血幹細胞(Haemopoietic Stem Cells)、間充質幹細胞(Mesenchymal stem cells)】 雖然許多組織中皆含有間充質幹細胞(MSCs),但若要應用在再生醫學的研究,仍有許多條件,例如:(1) 可通過微創手術獲取、(2) 可安全有效地移植到自體或同種異體宿主、(3) 可按照現行良好的生產規範指南進行製造、(4) 可找到大量的細胞(數百萬~數十億的細胞)、(5) 可利用調控、複製的方式,區分出多種細胞的譜系。 在美國每年大約進行400,000次抽脂手術,每次可產生100 mL~> 3 L的脂肪組織,以往在抽脂手術後,這些脂肪組織會被當成手術廢棄物丟棄,後來科學家發現這些脂肪組織可能含有幹細胞的存在(e.g.異常增生的脂肪瘤和脂肪肉瘤、肥胖、即使去除大鼠的脂肪層仍會再生出來),並發現這些脂肪來源的幹細胞是多能的,加上因為脂肪組織符合上述再生醫學應用的標準,因此引起一系列的研究產生。 【註:脂肪幹細胞(ASCs)經研究可衍生成:骨細胞、脂肪細胞、神經細胞、血管內皮細胞、心肌細胞、胰腺β細胞、肝細胞】 【註:脂肪來源的幹細胞於2001年在脂肪組織中被鑑定屬於間充質幹細胞(MSCs)。並在2004年第二屆的國際脂肪應用技術學會(IFATS)會議上,科學家們將這些由脂肪組織而來的幹細胞稱為-脂肪幹細胞(Adipose-Stem Cells,ASCs)。】 青春的秘密在這裡 由於脂肪組織中的幹細胞符合上述再生醫學應用的標準,並具有促進血管生成、上皮細胞遷移、分泌促進受損組織和器官癒合或生長的各種生長因子和細胞因子、可分化成不同細胞的特性,因此被廣泛的應用,不論是頭髮移植、泌尿道再生、皮膚傷口癒合、抗細胞凋亡、抗炎、免疫調節、治療疤痕和燒傷、抗瘢痕形成….都持續研究試驗中。 【註:脂肪幹細胞(ASCs)目前在美國臨床試驗中用於糖尿病、肝臟疾病、角膜病變、皮膚損傷、軟組織再生、骨骼組織修復、缺血性損傷、免疫紊亂(包括狼瘡Lupus、關節炎Arthritis、多發性硬化症multiple sclerosis等)….疾病的治療。】 雖然目前許多機制仍在研究中,科學家提出其中的原因與ASCs可分泌生物活性分子,如:生長因子(Growth factor),細胞因子(Cytokines)和趨化因子(Chemokines)有關,因此產生激活內源性修復機制、調節局部免疫系統、增強血管生成、防止細胞凋亡、減少皺紋,並刺激組織再生等作用,若將生長因子、細胞因子應用在皮膚上,這就是青春不老的秘密。 【註:生長因子(Growth factor)-與細胞生長、增殖、癒合、分化有關;細胞因子(Cytokines)-與免疫反應、胚胎發育環節有關;趨化因子(Chemokines)-在正常的修復過程或發育中控制細胞的遷徙】

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