• 哺乳媽咪必看!中醫師傳授發奶秘方 打造產後發奶好體質

    2019-07-08
    KingNet國家網路醫藥邀請中醫師彭溫雅與您分享,如何運用中醫調理出發奶好體質,不再擔心北鼻吃不飽,也能讓新手媽咪的母乳之路能更順暢! 針對一般體質的發奶推薦食療【青木瓜山藥雞湯】 材料:青木瓜半顆、雞腿二隻、山藥一段、枸杞十克、紅棗十克、黃耆十克、薑適量、米酒適量、麻油適量 作法: 1.青木瓜去皮去籽後切塊備用、山藥去皮切塊備用、雞肉剁大塊備用。 2.將雞肉帶皮的部位朝下放在鍋內,然後先用中火把雞油逼出來,先炒薑片。 3.等薑片煎至微焦,加入麻油、米酒、四碗冷水連同雞肉一起燉煮。 4.水滾後加入青木瓜及山藥、枸杞、紅棗、黃耆,並以小火燜煮二十分鐘,食用前加適量鹽調味即可。 功效:青木瓜性平偏涼,含有豐富的營養素及蛋白質分解酶,搭配肉品調理,可以幫助蛋白質的吸收,木瓜酵素可以讓肉質更滑嫩可口,幫助食慾不佳的產婦補足必需的營養;山藥增加健脾補胃的功能,一方面增加乳汁分泌,另一方面也讓胸部保持彈性。 mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language: ZH-TW;mso-bidi-language:AR-SA">圖片提供/時報文化《坐好月子,過好日子:中醫師彭溫雅的女性調理書》 想要了解更多養生保健知識的朋友,快來分把它分享出去吧!

  • 復健科醫師揭露!別讓五十肩讓人生卡關秘訣

    2019-05-09
    報導/黃慧玫 肩膀疼痛無力、手無法抬高,甚至無法自行穿脫上衣、內衣扣不到等狀況,通常大家都會直覺反應:「我是不是有了五十肩」!事實上,並非所有肩關節疼痛都是五十肩引起,因此,唯有徹底了解五十肩,才能知曉是否五十肩已上身。 關心國人健康不遺餘力的國家網路醫藥(KingNet) 與臺安醫院,及積極推廣健康運動觀念的台灣運彩共同舉辦「遠離痠痛,從正確運動開始-肩痛卡卡!別讓五十肩讓你的人生卡關」講座。 現場邀請臺安醫院復健科主任鍾佩珍醫師,針對五十肩發生原因?其症狀有哪些?罹患該怎麼辦?深入剖析,並提出治療與預防見解;現場更邀請物理治療師鍾詩偉示範,如何藉由簡易運動遠離五十肩。 鍾佩珍主任表示,五十肩又稱為冰凍肩、凝肩、沾黏性肩關節滑囊炎,它不是五十歲者的專利,而是好發於五十歲,而五十歲前、後的中老年人都有可能罹患此症。 五十肩的症狀恰如其名,是因肩關節發炎、攣縮而沾黏住,進行前舉、內旋、外旋等,會牽動損傷的關節囊,於動作至受限角度時即會感到疼痛,因此,舉手痛、穿脫衣痛、梳洗頭也痛…,連睡覺時翻身拉到肩關節都痛醒。 肩膀由骨骼、韌帶、肌腱和肌肉組成,連結手臂和軀幹;肩關節由鎖骨、肩胛骨和肱骨三塊骨骼組成。肩膀有兩個關節:肩鎖關節和盂肱關節(肩關節),而五十肩即發生於俗稱肩關節的盂肱關節。 肩關節連接肩胛骨和肱骨,是全身活動範圍最大的關節,但它就像個淺盆,穩定度不好,需要仰賴旋轉肌群群和韌帶輔助維持穩定度,及關節囊、滑液囊負責潤滑關節。 鍾佩珍主任提及,身體的每個部位都是相連結的,像肩胛骨與鎖骨形成關節;鎖骨與肋骨形成關節;肋骨又與胸骨、脊柱連結,當任何一環有所病變都會影響肩關節活動與疼痛,導致其該活動時卻不能動或不敢動,致使五十肩發生。 而肩關節依賴著旋轉肌群與韌帶輔助維持穩定度,旋轉肌群包括棘上肌、棘下肌、肩胛下肌、小圓肌,並與胸大肌等協同作用,讓肩膀可做出各種動作,而肩膀周邊肌群和韌帶的健康也與是否罹患五十肩息息相關。 她進一步說明,這也是為何乳房開過刀者特別容易患上五十肩的主要原因,因為乳房與胸大肌連結,若開刀造成肌肉損傷而疼痛,患者會因為動就痛,而不敢活動,最終導致肩關節沾黏而動彈不得。 五十肩的發生,與平常的肩關節的使用方式也脫不了干係!空姐需高舉雙手擺放行李、媽媽每天勤奮掃拖地加曬衣、爺奶年紀大還久抱幼童等;及肩膀周邊因外傷、開刀,導致有段時間無法活動者…都是五十肩的高危險族群。 錯誤的使用肩關節,可能導致肌腱炎、長骨刺、神經受損等,都可能引起肩膀疼痛,人在疼痛的狀況下,必然會減少活動機會,進而導致五十肩。「最重要的是,先找出疼痛原因,不拖延治療,怕疼而不動,最後,就真的動不了」。 要注意的是,帶狀性皰疹也常與五十肩混淆。 曾有患者因肩背疼痛就診,主訴可能患有五十肩,一翻開衣服檢視即確診為帶狀皰疹,經過用藥後,疼痛不藥而癒;也有患者因五十肩疼痛,無法好好入睡而免疫力下降,致使帶狀皰疹上身,這才願意認真治療五十肩。 鍾佩珍呼籲,「活動」是預防、治療五十肩的主要關鍵。但,活動指的是「運動」,而非「勞動」。許多人經確診為五十肩後,卻選擇用勞動作為運動方式,反而使疾病惡化,得不償失! 建議家中的各種勞動,可用替代方式進行或選擇性執行,如買台掃地機器人替換傳統的吸塵器與掃把,還可順便拖地;將曬衣架換成可電動下拉至肩膀處,別再單手高舉掛衣;而有了年紀就多出去運動,別勉強在家照顧孫子等等。 此外,五十肩的症狀不具特異性,容易與其他疾病混淆。若懷疑自己可能患有五十肩,可試著以下自我檢測。 肩關節活動範圍共有六方向:前屈(180度)、外展(180度)、後伸(45~60度)、外旋轉(90度)、內旋轉(90度)、內收(45~50度)。簡單的判別方式是,可試著做上述的的六個動作,如有動作無法做到,建議尋求復健科醫師診斷。 鍾佩珍主任提醒,肩關節的每日工作量極大,需要好好保養才能用得更久。平時應減少拿提重物,舉物過肩的動作也應少做,而雙腳直立時彎腰或扭動身體取物,也都可能導致傷害發生,不可不慎! 最後,物理治療師鍾詩偉更現場帶著聽眾們動動身體,一起進行了簡易的肩關節運動,讓現場聽眾獲益良多。他提醒,為了減少傷害發生,務必謹記,運動應循序漸進、量力而為、固定維持。 鍾詩偉表示,五十肩患者可依據狀況增加運動次數、時間與幅度,切記,五十肩並非不可逆的疾病,只要配合復健,大多數人仍有機會可恢復成健康的肩關節功能喔! 鐘擺運動 1.準備一張穩固的椅子,背前頃,單手抓住椅背。 2.運動手握住啞鈴或寶特瓶,自然下垂。 3.先小幅度擺動,再慢慢增加擺盪幅度;之後,轉圍繞小圈,再加大圈幅度。 3.之後換邊進行,每天可進行5~10次。 Tips:肩膀要放鬆,藉由啞鈴重量拉鬆攣縮的關節囊。 攀牆運動 1.面對牆壁站立,運動手扶牆。 2.接著用手指沿著牆壁往上爬,爬到最高後,維持5秒鐘,手滑下來休息。 3.之後換邊進行,每天可進行5~10次。 Tips:也可進行側面攀牆運動,可增加關節靈活度。 毛巾運動 1.左手拿一條長毛巾,將右手往後背到腰際之處,而左手從肩膀往後伸,並將毛巾往下放,讓右手抓住另一頭。 2.左手帶動用力往上拉,直至右手肩膀感覺緊,維持5秒,再放鬆。 3.之後換邊進行,左右邊為一回合,每天可進行5~10次。 Tips:可拉鬆攣縮的關節囊。    

  • 胃食道逆流疾病的認知:一種常見現代文明病〜著重於其多重致病機轉相互關係的探討

    2019-04-18
    作者&圖片提供/財團法人宏恩綜合醫院胃腸肝膽科醫師 譚健民 本文出處/刊載於台灣醫界Vol.51 No.9, Sep 2008 前言 健康個體在一天內亦可發生數次的一過性胃內容物逆湧入食道下端的現象,通常發生在飽餐後,但絕大部份是不具任何症狀的。在臨床上,所謂胃食道逆流疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)(註一)是指胃甚至十二指腸內容物逆流入食道下端,所引起一系列逆流症狀,或造成食道黏膜組織損害,它是一種常見的上消化道動力功能障礙的食道疾病(1)。Winkelstein在1935年首先觀察到食道炎是由胃消化液湧入所導致食道黏膜傷害的疾病,而在1946年才由Allison在臨床上提出「逆流性食道炎」的疾病觀念。 由近年流行病學的統計,更明確的指出GERD與某些反覆性發作的氣喘、慢性乾咳甚至夜間睡眠呼吸暫停症候群、非心源性胸痛或胸悶、慢性氣管炎以及慢性咽喉炎等疾病有著不等程度的因果關係。事實上,胃食道逆流病對罹患者的傷害並不只僅止於胃食道逆流本身的結果,而是因逆流所導致合併症的發生,其中包括有食道炎症病變(如糜爛、潰瘍、出血、纖維化甚至食道狹窄)、短食道、惡變傾向的Barrett食道(其將來衍生癌症的或然率是健康人口群的30-125倍不等)以及食道腺癌的癌前病變(2)。因此,臨床醫師對於「GERD」病症的存在是不可掉以輕心的。 盛行率 GERD在歐美國家是十分常見的疾病(約佔食道疾病的75%);根據流行病學探討,有10-15%的美國成年人每天會出現一次胸口灼燒感的症狀,而15-44%者則每個月會出現一次,其中在因胸口灼燒感症狀就診的患者中,經由內視鏡檢查或二十四小時食道pH監測被確認有「逆流性食道炎」(reflux esophagitis, RE)的表徵者佔30-40%,而美國的GERD的盛行率約在25-36%之間(3)。至於在臺灣中,GERD的盛行率亦由三十年前的2-5%逐漸增加至近年的12-16%(4)。GERD罹患者無性別上明顯差異,罹患年齡則以三十歲以上較為常見。基本上,GERD與罹患者本身的文化經濟階層無關,但卻與個體本身常年飲食習慣(如高脂飲食或暴飲暴食)、工作勞累、缺乏運動、情緒精神狀態、肥胖、懷孕甚至習慣性便祕有著密切的關係。 近些年來,耳鼻喉科、胸腔內科甚至家庭醫學科醫師對GERD都比其他科系的臨床醫師有較高度的警覺性,在其就診病患中若發現存有長期罹患「慢性咽喉炎」並伴隨心口灼熱感、胃酸逆流現象者,都會積極轉介病患到消化系內科,建議其接受進一步內視鏡檢查,以排除是否有GERD存在的可能性。 致病機轉(5) 由解剖生理學的研究,得知橫膈食道裂孔是胃與食道連接處,其主要是由膈右腳肌所構成並環繞食道,一旦其在收縮時會導致食道下端內壓增高,以阻止胃食道逆流的發生。此外,食道與胃底賁門間的銳角(His角)亦扮演著活瓣開關的功能;一旦胃內壓升高時,則會起動關閉作用,而促發抗逆流的機制。 根據解剖生理學的研究,個體在吸氣時橫膈腳會主動收縮,並由此加強食道下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)的抗逆流功能。研究亦指出,個體在接受全胃切除術後,其胃十二指腸橫膈接合處尚可測到部份所謂「高壓帶」的存在,而此高壓帶在吞嚥時則會呈現鬆弛,而在腹內壓增高時才會收縮,此現象亦說明橫膈腳在抗胃食道逆流過程中扮演著重要的角色;由於橫膈腳本身的張力會隨著年齡的增長而減低,這也是為何中老年人口群較易罹患GERD甚至食道裂孔疝氣之故;此外,即約有三分之一的食道裂孔疝氣罹患者合併逆流性食道炎的病變,而亦約有半數的逆流性食道炎罹患者合併不等程度的食道裂孔疝氣病變的現象存在。 在臨床上,導致GERD的主要的致病機轉分述如下: LES收縮功能障礙(6) 長期以來,LES壓力降低一直被認為是導致GERD最重要因素。通過食道測壓證實GERD患者之LES壓力明顯低於正常人的10-l5亳米汞柱;而對伴隨有組織學損害的逆流性食道炎患者而言,其LES壓力更呈現明顯降低。由測定LES壓力亦可得知LES一過性鬆弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)亦可衍生胃食道逆流。基本上,TLESR是指個體在無吞嚥情況之下,LES本身自行鬆弛,若其鬆弛時間長於吞嚥時的LES鬆弛,會因而伴隨著胃食道逆流。TLESR不僅是導致正常生理性胃食道逆流的發生(正常人每小時發生TLESR約在2-6次之間),而其中亦有40-50%會伴隨胃酸逆流現象;其中GERD患者本身的TLESR發生率更可高達每小時8-10次,其中60-70%伴隨著明顯胃酸逆流。此外,TLESR亦受迷走神經反射的控制,即胃底在受到擴張牽引後,其上傳神經纖維會將刺激傳至腦幹,再回傳至迷走神經背核,後者再經迷走神經運動神經元來支配LES,並使LES發生鬆弛,胃食道逆流於焉產生;再者,倘若上食道括約肌壓力亦發生下降,或許亦使逆流物更易傷及咽喉、聲帶甚至衍生吸入性肺炎之虞。 吸菸亦會促進並加重GERD症狀,因長期吸菸可減少LES壓力,尤其其中的尼古丁更會使得食道黏膜因過氧化作用而損傷,此與Barrett食道以及食道癌之衍生不無密切的關係。 此外,LES的抗逆流現象亦受到某些特定的胃腸激素影響,其中影響LES收縮者包括有促胃液素(gastrin)、胃動素(motilin)、P物質(substance P)以及蛙皮素(bombesin);反之,影響LES鬆弛的胃腸激素則有膽囊收縮素(cholecystokinin)、胰泌素(secretin)、昇糖素(glucagon)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)、前列腺素(prostaglandin,PG)如PG El及PG E2。 食道黏膜清除作用失調 胃食道逆流發生後,大部分逆流物通過1-2次的食道收縮蠕動就會被迅速清除入胃內,剩下少部份的逆流物則會被吞下的唾液所中和;故一旦食道蠕動作用以及唾液產生發生障礙,使得逆流物在食道下端逗留的時間延長,而導致GERD的症狀衍生(7)。 食道黏膜屏障完整性受損 基本上,胃內容物逆流至食道後,食道黏膜本身上皮細胞層所存有的HCO3-或離子傳遞作用機制(如Na+/H+的轉換功能),以及細胞本身的代謝物及胃表層的血液循環狀況,會中和或移除由胃所湧上來的代謝產物(如胃酸或二氧化碳);此外,其上皮細胞層存有細胞膜與細胞間的連接複合體,以此來保障食道黏膜的完整性。因此,一旦食道黏膜屏障受到損傷後,或食道組織的防禦抵抗力隨之降低,致使某些攻擊因子(如胃酸、胃蛋白酶、膽汁、胰臟酶)的破壞,而導致食道黏膜進一步的損害(8)。 胃排空功能障礙 基本上,胃內壓高於食道內壓,因此LES在正常情況下收縮緊閉時,並不會發生逆流現象;但一旦胃食道間壓差增大時,胃內容物便會逆湧入食道內;此外,「胃膨脹」也是胃食道逆流衍生的重要原因之一。根據生理學的研究,在輕度胃擴張時,可導致LES壓力上升;反之,在胃擴張程度逐漸增強時,食道括約肌壓力反而呈現下降現象;更甚者,GERD罹患者亦常伴隨胃排空延遲的病症,不僅會使食道內腔長時間處於高酸(pH低於3-4)環境中,並促使TLESR出現頻率增加,因而更增加胃食道間的壓力差,更加重GERD症狀的嚴重度。 逆流物本身所扮演的主要角色 在臨床上,導致罹患者衍生症狀以及食道損傷的基本原因,除了胃酸的高分泌因素之外,倒不如說是胃內容物本身向食道下端移位所造成的結果(8)。 逆流物本身就會刺激甚至損傷食道黏膜,其損傷程度與逆流物本身的質與量及所接觸時間有關;而損害食道黏膜最大的就首指胃酸以及胃蛋白酶,其中食道腔內酸鹼值小於3-4時,不僅易活化胃蛋白酶,而導致食道黏膜蛋白變性,以致於損害食道黏膜的完整性;此外,或許亦由於胃十二指腸逆流病症同時存在,會使其中逆流入胃的膽汁,甚至胰臟酶成為攻擊食道黏膜的又一重要因子(10)。 胃酸與膽汁混合逆流的加成傷害作用 長久以來,「胃酸」一直被認為是導致胃食道逆流中食道損傷的最主要原因,但經過臨床食道二十四小時酸鹼值的測定,發現其食道炎病變的損害程度與單純胃酸本身的逆流量並非絕對有明顯的正向關係,而臨床上所使用抑制胃酸分泌的藥物如氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitors, PPIs),也未能完全促使食道黏膜損傷的癒合,甚至亦發現在某些胃酸缺乏的個體中亦能出現逆流性食道炎的病症,由此可知胃酸並非是導致食道炎的唯一因素。1996年Vaezi等人(11)在其所研究的十二指腸胃食道逆流(duodenogastroesophageal reflux, DGER)的個案中,同時監測胃食道逆流個案的食道中的酸鹼值及膽汁濃度,發現正常者佔12%,單純膽汁逆流者佔4%,而胃酸與膽汁混合逆流者佔76%;同時亦發現,無食道炎的GERD罹患者中胃酸與膽汁混合逆流者佔半數,而無併發症的逆流性食道炎罹患中胃酸與膽汁混合逆流者卻佔了79%,Barrett食道罹患者之混合逆流佔89%,而有併發症的Barrett食道患者之混合逆流則達百分之百;由此可知,胃酸與膽汁逆流同時存在時,更易促使食道黏膜的傷害,而其食道黏膜損傷的程度與混合逆流發生率成正比;不僅如此,亦易衍生膽汁逆流性胃炎的病變。 小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) 所扮演的角色 在臨床上,所謂小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)是指細菌(尤其是厭氧菌)在小腸內腔中過度生長與繁殖所致,其可與小腸黏膜炎症反應與營養吸收不良病症有不等程度的因果關係。尤其在某些頑抗性胃食道逆流疾病罹患者的成因中,亦會伴隨著典型小腸細菌過度生長的病症。因此,在診治頑抗性胃食道逆流疾病中的思考過程中,亦要先排除此類並非罕見的小腸道細菌性感染疾病,而此時「經胃鏡小腸內灌注益生菌」輔助的介入性治療,或許可以收到料想不到的意外成效。 臨床症狀及表徵(12) 胸口灼燒感或胸骨後燒灼感 「胸口灼燒感」或「胸骨後燒灼感」是GERD常見的主訴,主要是導源於胃逆流物直接對食道上皮下感覺神經末梢刺激所致,而有半數左右的GERD罹患者會出現胸口灼燒感的症狀,其主訴大多數為上腹部或胸骨後灼熱感,常出現於飯後一至二小時之間,通常在暴飲暴食後其症狀更為明顯;倘若逆流物湧入口腔中時,則罹患者的咽喉會感覺到酸苦味感,但罹患個體在轉換為立位、飲水或服用制酸劑後燒灼感會暫時緩解。基本上,胸口灼燒感程度與病變嚴重度並不一致,即使處於Barrett食道病況,雖然逆流很嚴重,但亦可無胸口灼燒感的症狀。此外,食道黏膜因長期慢性炎症反應而增厚甚至纖維化,此時症狀反而減退,即其胸口灼燒感症狀也就因而減輕;再者,一旦食道炎併發食道狹窄後,因阻止逆流,也會使胸口灼燒感症狀逐漸減輕甚至消失。 在臨床上,GERD易與「心絞痛」互相混淆,因缺血性心臟病心絞痛與食道源性胸痛有許多類似之處,有時兩者均於飽餐後加重,其疼痛亦可經由服用硝酸甘油舌下含片而得以緩解,因此臨床醫師對於此兩者病症在鑑別診斷上更要特別留意。 吞嚥障礙及吞嚥疼痛 吞嚥困難亦是GERD罹患者的常見症狀。在初期時,罹患者的吞嚥困難是間歇性發作的,主要是由於炎症刺激黏膜而引起食道痙攣;少數個案會衍生下端食道潰瘍,甚至併發食道狹窄的合併症,此時胸口灼燒感的症狀反而逐漸減輕。 呼吸系統症狀及表徵 對於某些嚴重度的GERD罹患者而言,其中亦不乏存有伴隨呼吸系統症狀發生的個案,其中常見症狀包括有睡眠中突發陣發性嗆咳、胸悶及呼吸困難、哮喘發作(支氣管痙攣),嚴重者並能衍生呼吸系統疾病如急性支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停症候群、吸入性肺炎、甚至肺膿瘍及特發性肺間質纖維化。因此,在臨床上一旦出現難以解釋的慢性咳嗽、慢性支氣管炎以及不明原因的肺炎者,亦應要先排除GERD存在的可能性(13)。 其他非典型的症狀尚包括有腹脹、噯氣、溢酸、噁心、食物反芻、唾液分泌過多(利於中和逆流物,加速食道清除作用),以及某些常見的咽喉症狀如咽喉部異物感、咳嗽、臆球症(globus hystericus)、慢性逆流性咽喉疼痛或咽喉炎,牙齦侵蝕,或者習慣性不自主的清喉動作甚至長期聲音嘶啞的症狀。 臨床檢查及診斷12 食道鋇餐X光攝影檢查 在內視鏡檢查尚未就世的年代,GERD也唯有經由食道鋇餐X光攝影檢查來進行初步的篩檢;但在逆流性食道炎的早期階段,X光攝影檢查並未能給與明確的診斷,但可經由X光透視下觀看食道蠕動的情況,或是否有食道裂孔疝氣存在;有時可藉由腹壓之加強來觀測是否有食道逆流;此外,只有在GERD出現典型的併發症如食道狹窄,食道鋇餐X光攝影檢查或許才會呈現管腔狹窄或呈漏斗狀,但此亦要與食道痙攣做一番鑑別診斷。 上消化道內視鏡檢查 基本上,具有典型GERD罹患者的內視鏡檢查結果中,其呈現食道炎表徵者僅在40-60%之間。某些臨床醫師則根據Hill’s classification(14)來分類GERD的嚴重度,即經由內視鏡檢查中觀察食道胃接合處(esophagogastric junction, EGJ)的胃黏膜皺摺(gastric fold)(圖1)與內視鏡管本身的箍緊程度來做為分類的參考依據。GERD一旦發生食道炎時,臨床醫師絕大部份採用LA classification of esophagitis(註二)來判定食道炎的嚴重度(圖2)。呈現逆流性食道炎的內視鏡常見的基本肉眼變化主要為食道下段黏膜破損如黏膜出血斑塊、糜爛甚至潰瘍,嚴重者會併發食道狹窄;倘若出現有Barrett食道現象時,則在內視鏡下可觀見在粉紅色食道黏膜上出現紅色柱狀上皮,使用亞甲藍染色法檢測(methylene blue staining)會呈現陽性反應,此時切片病理組織檢查也是必要的。 胃食道同位素掃描檢查 根據文獻報導,有些醫學中心讓檢查者空腹服用含有300μCi99mTcSc溶液300毫升施行同位素動態顯像,試驗得知健康人在l0-l5分鐘後無放射性物質存在於食道腔內;倘若尚存有放射性物質,則表示或許有胃食道逆流現象存在,此檢查方法比較適合用於嬰幼兒GERD的篩檢。 食道壓力測量術(Esophageal manometry) 食道蠕動功能是否正常,亦關係著食道排空的能力。在實驗室中,以連續灌注導管測壓系統進行食道測壓,其原理是在食道腔內放置3-8腔的導管,經由幫浦向導管內注水,水在導管末端側孔逸出時所測得的壓力,即為「食道腔內壓」。根據實驗証明,LES靜止壓低於15-30毫米汞柱,即表示LES有關閉不全的障礙。單純食道壓測定不僅能瞭解LES的長度、位置以及壓差,甚至食道吞嚥蠕動波的振幅及速度,更可用以做為食道其他異常病變如賁門失弛緩症、硬皮症以及食道痙攣之鑑別診斷。 二十四小時食道pH監測(24-hour pH monitor) 目前來說,二十四小時食道pH監測是GERD最直接的定量檢查方法,也是臨床上診斷GERD的金標準(gold standard)。在監測過程中,受檢者仍保持平常進餐習慣,但不得進食pH < 5的食物,一旦在感到胸口有灼燒感時,即時記錄下相關事件與時刻,來作為分析症狀、生活事件與胃酸逆流的相互關係。在實驗室診斷上,二十四小時食道pH監測之正常值如下:pH < 4逆流發作總次數小於25次、逆流超過5分鐘的次數小於2次、最長逆流時間小於4分鐘、pH < 4的時間百分比小於4%。 此外,近些年來亦有某些醫學中心嘗試發展一種無線電裝置的膠囊式食道胃酸測量器,安置在LES上端,以便偵測個體48小時的逆酸量,但其研究成效尚未臻於成熟。 藥物治療性試驗 在臨床上,或許有些臨床醫師建議可疑的GERD罹患者服用PPI以為測試,其結果陽性反應之定義為症狀減少75%以上,但其假陽性高達20%,假陰性也在10-20%之間。此外,以藥物治療性試驗做為GERD的診斷,也必然會有一定程度的誤診風險,因胃酸抑制可能會掩蓋其他潛在疾病如胃糜爛、胃十二指腸潰瘍或Barrett食道甚至癌症;因此,受檢者症狀的減輕並不表示GERD的確定診斷,而對於某些反覆出現類似GERD症狀及表徵的個體,更因好好思考一下接受進一步的胃內視鏡檢查。 治療(15) 基本上,GERD是一種慢性復發性進行性疾病,很少會自然癒合。絕大多數GERD罹患者都會先採取內科治療,其治療方針主要包括有促進食道蠕動、降低逆流物的酸度、增強食道清除力以及保護食道黏膜為原則,而生活及飲食方式的調整是GERD罹患者必需要採取的最基本及首要的不二法門。 生活形態的調整 有症狀的GERD罹患者在日常生活中,應該做好某些相應的生活習性調適,其中包括如進食時吞嚥動作緩慢,飲水含一含再吞下去(以避免吞入過多的空氣),睡眠時應將床頭抬高十五至二十公分左右(或用質地較硬的枕頭將頭頸部以及上背部同時墊高),戒菸及避免酗酒,減少富含脂肪類食物的攝取,餐後不要立即平躺,避免用力提物,排便時勿過度用力,勿穿緊身衣服,減少每餐食量或酸性食物,儘量採取少量多餐的飲食習慣,避免在睡前兩至四小時內吃宵夜;而對於某些肥胖的罹患者而言,減重更是當務之急。除此之外,某些特殊的食物加巧克力(含有xanthines成份)、薄荷糖、咖啡、濃茶、可樂、蕃茄汁、柳橙汁等應儘量避免過度食用(尤其是在空腹時)。 在臨床上,某些特定藥物如抗胃腸痙攣劑(抗乙醯膽鹼藥物或抗副交感神經藥物)、支氣管擴張劑、鎮定劑、鎮痛劑(尤其含有鴉片類成分者)、抗高血壓藥(鈣離子阻斷劑以及甲型或乙型腎上腺拮抗劑)、茶鹼(xanthines)、diazepam,甚至避孕藥中的黃體素亦會促發GERD的衍生(12)。 內科藥物治療 藥物治療包括有制酸劑(中和胃酸)、抑酸劑(抑制胃酸分泌,如H2受體拮抗劑、PPI)、促腸道蠕動劑(增加LES張力,改善食道清除功能,增加胃排空)、黏膜保護劑(在損傷表面上形成一層保護膜,可以減輕症狀,並促進癒合)。嚴重的食道炎在50歲以上的人口群中發病率亦較多,而多數胃食道逆流病患者在停藥後常有較高的復發率,常在停止治療後第一年內復發,復發率與初次食道炎的嚴重程度及癒合情況有關(16)。假若罹患者症狀未能改善,甚至有合併症出現,則需要會診外科醫師接受手術矯正LES功能。 外科手術治療 GERD患者如產生嚴重併發症如出血、狹窄、Barrett食道,或某些經由藥物治療無效者以及鹼性逆流性食道炎(胃十二指腸逆流性食道炎)患者,或許應考慮外科抗逆流手術治療(17)。此外,對於某些年輕而有嚴重症狀的罹患者而言,在條件許可之下可建議其接受內視鏡治療法來改善逆流,其中包括有充填注射術(injection bulking)、內視鏡褶疊術(endoluminal plication)以及射頻電燒灼術(radiofrequency Stretta procedures);其中腹腔鏡下胃底折疊術較為簡便及有效,而食道狹窄患者亦可考慮內視鏡擴張(放置食道stent)治療(18)。 此外,精神情緒障礙或許亦是GERD發生的重要激發病因之一,因此胃食道逆流患者易出現憂鬱、焦慮、以及強迫性心理異常行為的身心症;故在治療GERD時,臨床醫師亦應同時關切罹患者潛在的精神情緒壓力問題。 長期併發症 長期GERD的併發症包括有食道狹窄(8-20%)、Barrett食道(食道鱗狀上皮被化生的柱狀上皮取代)、出血(臨床表現為黑糞,但大量出血的機會較少),其中Barrett食道在GERD中之發現率在0.3-2%之間,是食道癌的一種癌前病變(1),不可不慎。 結語及展望 無可厚非的,說「GERD」是當代熱門的常見疾病也不為過。在臨床上,不難發現有為數不少的因素可以導致GERD的衍生,其中較為臨床醫師所公認的包括有LES鬆弛、神經傳導活性物質(如一氧化氮、腸血管活性肽)或食道裂孔疝氣;雖然,由某些醫學中心的流行病學研究中,發現個體在根除胃幽門螺旋桿菌感染後,其GERD的發生率反而有增加的趨勢,但亦有持相反論調,並認為GERD罹患者在根除胃幽門螺旋桿菌後可以改善其胃食道逆流的症狀(19,20)。雖然,GERD在臨床上的確定診斷並非難事,但對某些具有典型臨床症狀的GERD罹患個體中,其內視鏡檢查並無食道炎或Barrett食道病變者,亦應積極排除其他病因的存在,以免誤診而導致延誤醫治。此外,有些臨床醫師指出,可經由給與PPI治療二個星期,並以症狀改善與否來判定個體是否罹患GERD。此經驗法則是否正確,則更需要接受進一步的臨床驗證,否則因而延誤其他重要致死的疾病,而惹來醫療爭議也就得不償失了。事實上,在臨床上有為數不少的耳鼻喉專科醫師亦經常使用「抑酸劑」來嘗試確立GERD存在的臆斷,或許亦應考慮隱匿其他潛在性疾病存在的風險。 臨床醫師亦應認知GERD與呼吸系統疾病、心血管疾病以及耳鼻喉科疾病之間的相互關係;此外,探討GERD與Barrett食道及食道癌的因果關係之研究也是很重要的。 再者,截至目前為止,小腸細菌過度生長病症並沒有一個可靠的黃金標準的診斷依據,某些時候只能靠臨床醫師的高度懷疑之下才會想到小腸細菌過度生長病症的存。在臨床實務經驗上,可以在胃十二指腸纖維內視鏡檢查的途徑中,來探知罹患者的胃臟及十二指腸腔中,是否伴隨者有小腸(腸氣)異常過多胃氣及小腸氣的存在。因此,小腸空腸腔內充斥異常過多烏煙瘴氣的小腸氣時,在臨床上就可以强烈臆斷小腸細菌過度生長病症的存在。而此時,經胃鏡小腸內順勢灌注益生菌的輔助治療或許可以考慮為一種可行的治療選擇。 參考文獻: 1.Kahrilas PJ: Gastroesophageal reflux disease. 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  • 激躁性腸道症候群致病機制的今日觀〜著重於「內臟高敏感性」與「益生菌」相互關係的探討

    2019-03-28
    文、圖/宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 譚健民、宏恩綜合醫院神經內科 黃增文 前言 激躁性腸道症候群(irritable bowel syndrome, IBS)是臨床上常見的一種胃腸道功能紊亂性疾病,主要以腹部不適、排便習慣改變、糞便型狀異常為主要特徵,其症狀及表徵則會持續存在或間歇發作。在臨床上,激躁性腸道症候群大致上可以分為腹瀉型、便祕型、腹瀉與便祕交替型以及僅是腹痛型。根據流行病學的研究顯示,全球有10~20%的成人及青少年有激躁性腸道症候群症狀,女性稍多於男性,男女性比在1∶1~2之間1,2。 基本上,激躁性腸道症候群是一種以腹部不適及排便習慣改變為特徵的常見功能紊亂性胃腸道疾病,目前其病因及致病機制尚不太完全明確;但因其在臨床上缺乏「形態學」以及「生物化學」的客觀性異常指標的評定,再加上其本身致病機制的多樣化及複雜性,因此目前在臨床上尚未能有一個很明確而充分認定的結論。激躁性腸道症候群最常涉及的致病因素包括有精神因素、遺傳因素、腸道感染後、腸道菌群生態失衡(gut microbial dysbiosis)、腸道黏膜屏障礙、腸道荷爾蒙分泌異常的腦-腸軸 (brain-gut axis)失調與胃腸動力異常,再加上由中樞神經、周圍神經及腸神經系統所導致的內臟超敏反應(visceral hypersensitivity)現象,因此激躁性腸道症候群病人比一般人口群有更多常見的消化不良、呼吸急促、全身酸痛、焦慮、憂鬱以及失眠的多樣化症狀與表徵3。 基本上,造成激躁性腸道症候群的病因仍然不明。有鑑於此,激躁性腸道症候群是用一些症狀組合來診斷,目前常用為羅馬準則(Rome IV Criteria, 2016),但是這些症狀的背後可能至少包含了數種致病機轉,其中包括有一、腸道蠕動功能障礙:部分病人的腸道蠕動緩慢,部分則較快,另有一部分病人為快慢交替出現;二、感覺異常:由許多研究發現,當在直腸或乙狀結腸中置入氣球打氣時,激躁性腸道症候群病人會比一般人在較小的打氣量或氧壓下,即產生不適感甚至嚴重腹痛,其所以導致腸道過度敏感的現象,主要可能是由於臟器接受器敏感度的改變、脊髓神經刺激的增強、中樞感覺神經調節機制的異常等等所致;目前則著重於訊息交流異常研究,其中被稱之為腸腦(gut-brain)的腸間神經系統(enteric nervous system, ENS)最為受到重視。由於腸間神經叢位於腸壁內,其大部份的神經傳導物質不受中樞神經系統影響而獨立運作,而進一步由此調節腸道肌肉的收縮,並可傳遞腸道訊息至自主及中樞神經系統中,並再進一步接受其所下傳的神經傳遞指令。雖然,目前醫學家認為內臟敏感性增高是導致激躁性腸道症候群較具有意義的病理生理機制之一,但激躁性腸道症候群本身的內臟高敏感性確切的神經生物學機制尚不太很清楚,多數的研究亦指出腦-腸軸上存有多種機制單獨或共同作用,來導致內臟感覺異常現象。因此,本文就近年來有關激躁性腸道症候群病人的腸道局部機械性受體、神經末梢超敏感性、神經通路與腸神經系統的互相協調以及益生菌促進內臟敏感性增高的相互關係做一文獻上的綜述及其探討4,5。 胃腸道的傳入與傳出神經通路4 在胃腸道運動的調控中,神經系統扮演著極為重要的角色,其主要經由三個層次相互協調。第一層次是由腸道神經叢內肌源性的自律性活動對其運動及分泌進行局部調控;第二層次是調控位於椎前神經節,其中含有周圍交感神經的節後神經元,主要支配整個胃腸道器官,並接受來自腸道神經叢及中樞神經系統兩方面的訊息;第三層次的調控在中樞神經系統,主要接收腦部各級中樞及脊髓接受體內外環境變化時傳入的各種訊息;經過整合後,經由自主神經系統及神經內分泌系統,將其調控訊息傳送到胃腸道的腸神經叢或直接作用到平滑肌,由此進一步調整整個胃腸道蠕動及分泌功能。 由內臟感受器所傳入衝動而產生的感覺稱之為「內臟感覺」,內臟感受器在感受體內環境變化後,會按其刺激性質的不同而可分為化學性、機械性、溫覺性、痛覺性等多種類型的表現。內臟感覺神經纖維主要分佈在交感神經及副交感神經中,傳入衝動則沿著這些神經從背根進入脊髓,或沿腦神經進入腦幹,並引起各種相對應的反射作用。內臟傳入衝動還可以進一步經下視丘上行至大腦皮層及邊緣系統(limbic system),再通過下視丘相關的神經元來調節各式各樣的內臟活動。 基本上,消化道同一部位的感覺可由多個部位神經元所調控,而一個神經節又可參與消化道多個部位神經的調控。在臨床上,所謂「內臟高敏感性」是指內臟組織對各種內在或外在環境因素的刺激感受性增強的現象,在一般研究上其主要是經由各種感覺所導致的腹痛容量閾值(abdominal pain volume thresholds, APVT)及腹痛壓力閾值(abdominal pain pressure thresholds, APPT)的變化,來進行對內臟敏感性變異客觀的評估,其中最常被應用的就是直腸擴張試驗(rectal distention test, RDT)6,7,8。 腸神經系統與內臟高敏感性的相互關係9,10 由神經生理學的研究中,得知其「內臟高敏感性」主要受制於周圍神經及中樞神經的調控。胃腸道主要受腸神經系統(enteric nervous system, ENS)、迷走神經(vagal afferents)、脊髓神經(spinal afferents)、交感神經(sympathetic efferents)及副交感神經(parasympathetic efferents)的控制。 基本上,腸神經系統由肌間神經叢及黏膜下神經叢所組成,內含感覺神經元、中間神經元及運動神經元,按一定規律組成局部反射迴路,主要是支配及調節消化道的胃腸各種功能性的活動。1921年,英國Langley將自主神經系統分為交感神經系統、副交感神經系統及腸神經系統。 由神經生理學的研究證明,ENS在胃腸壁內存有一個完整的神經反射網絡構造,其中包括有位在背根神經節內的一級感覺神經元(primary sensory neurons)、中間神經元(interneurons)以及支配胃腸效應器的運動神經元。基本上,ENS獨立於中樞神經系統的大腦之外,並非是一個神經系統的中繼站(relay station ),而是一個獨立並具有獨特調節胃腸道運動、分泌、吸收以及血液循環等功能的獨立神經系統,但仍屬於自主神經系統的一個組成部分,故又稱之為腸腦。 腸神經系統是由存在於胃腸壁內神經節及其神經纖維所組成,在胃腸道壁中形成不同層次的神經叢,位於胃腸縱行肌(longitudinal muscle)及環行肌(circular muscle)間的神經叢為肌間神經叢(myenteric plexus),位於環行肌及黏膜層下的黏膜下神經叢(submucous plexus),又稱之為麥氏神經叢(Meisser's plexus),其位於腸系膜及腸肌層外面稀疏的漿膜下神經叢(subserous plexus),位於胃黏膜層的黏膜神經叢(mucosal plexus)以及環行肌層的厚外層與薄內層間的深肌神經叢;而神經叢由神經節細胞及無數神經纖維所組成,包括傳入壁內的外來神經纖維及內在纖維,共同將神經節細胞聯系在一起,組成一個完整的調節系統(圖1)。此外,即使肌間神經叢主要是控制肌肉收縮,而黏膜下神經叢則主要是控制分泌,而其間的關聯是十分密切的9。 在ENS中,內在初級感覺神經元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)主要參與內在感覺的調節,而內臟感覺的上傳,亦會通過外在初級感覺神經元(extrinsic primary afferent neurons, EPANs)來傳遞。IPANs對低閾值的非傷害性刺激即可產生反應,並激發腸神經反射,但這種反應比較弱,有時不會向上傳導;然而IPANs亦可對傷害性刺激產生反應,此亦是做為保護胃腸道反應的機制之一。一旦當胃腸道內環境發生改變時,IPANs的功能可被調適為可產生較為強烈的感覺訊息,並能向上傳導,使得個體產生相對應的不適感。由研究實驗得知,激躁性腸道症候群病人對機械性刺激較具有高敏感性,由此顯示腸壁存有引發高敏感性的初級反應機械性受體,在臨床上則可經由檢測直腸本身的壓力,來作為診斷激躁性腸道症候群的參考依據及指標11,12。 腸神經系統的神經傳遞物質 目前在腸神經系統中已被發現的神經傳遞物質包括有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)以及多種神經肽如血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、P物質(substance P, SP)、生長抑素(somatostatin)、蛙皮素(bombesin)、腦啡肽(enkephalin)、膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)及神經降壓素(neurotensin, NT)等等4,13,14。 在如此眾多的神經傳遞物質中,被研究最多的是5-HT,其主要是由5-HT神經元(5-hydroxytryptamine neurons)所釋放出的神經傳遞物質,該神經元在肌間神經叢中發出的神經突起(neurite)有的進入黏膜下神經叢。5-HT主要作用於平滑肌及神經節,並作用於膽鹼神經元(cholinergic neuron)而引起胃腸道縱行肌及環行肌的興奮。 激躁性腸道症候群與腸神經系統神經傳遞物質的相互關係 基本上,激躁性腸道症候群病人本身的自主神經系統中的交感神經活動亦較一般人為強,相對來說副交感神經活動則較弱,自主神經系統可促使肥大細胞(mast cell)釋放活性物質如5-HT及組織胺(histamine),導致內臟感覺閾值下降;此外,可經由ENS引起平滑肌緊張度的改變,使腸壁壓力與容積比的順應性發生改變,並由此導致內臟傳入纖維的傳入衝動增加。此外,胃腸黏膜本身亦可感受內臟機械性及化學性刺激,並由此分泌感覺神經傳遞物質(如5-HT),由此傳遞物質來調節胃腸道蠕動、分泌以及協調胃腸道感知的功能,其在腦-腸軸上亦扮演著重要的神經介質的角色。由分子醫學的研究亦證實,激躁性腸道症候群病人本身的腸蠕動反應過強、感覺閾值降低以及心理或精神異常的臨床表現,與血清5-HT的升高有不等程度的關係。此外,由生理學研究亦得知5-HT作用於不同的受體則會有不同的表現,其中與激躁性腸道症候群致病機制最為密切的5-HT受體是5-HT3受體及5-HT4受體13。 臨床上,腹瀉型激躁性腸道症候群(diarrhea-IBS, D-IBS)與便祕型激躁性腸道症候群(constipation-IBS, C-IBS)病人有著完全不一樣的腸道蠕動形式,可能與個體內各種5-HT受體相互不協調,以及受體分佈比例不同有關。雖然,5-HT主要來自於肥大細胞的分泌,但腸道腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cell, EC)亦是製造及儲存5-HT的場所,而激躁性腸道症候群病人本身結腸黏膜內的肥大細胞及腸嗜鉻細胞明顯亦較一般人增高,因而導致血清中5-HT濃度的增加。 由近年來的研究,亦發現在激躁性腸道症候群病人血清中,除了5-HT分泌增高之外,其他胃腸激素亦發生某些程度的變化,其中包括有P物質及降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP),其等對肥大細胞的活化具有反向調節作用,而VIP及一氧化氮(nitric oxide)則對肥大細胞的活化具有正向調節作用。 此外,根據分子醫學的研究,亦發現D-IBS的結腸黏膜中P物質含量明顯升高,由於P物質陽性的神經末梢與肥大細胞緊密相鄰,P物質與平滑肌上神經肽2(tachykinin neurokinin 2, NK2)受體結合後,可啟動膽鹼性神經元及5-HT神經元,甚至促使肥大細胞分泌組織胺,進而增加結腸推進運動的強度,不僅使得排便次數增加,並因而導致腹瀉的症狀,同時P物質還可刺激黏膜下分泌神經元,促進腸黏膜水份及電解質的分泌。 因此,P物質及NK2受體在激躁性腸道症候群腸道內臟高敏感性致病的機制中,著實扮演極為重要的角色,由此機制而發展出一種具有tachykinin NK2受體拮抗作用的標靶藥物(如otilonium bromide, Catilon®) 激躁性腸道症候群的益生菌之腦-腸軸理論 激躁性腸道症候群是一種功能性的腸道疾病,其特徵在於通過排便而能緩解腹部疼痛或不適感,並伴隨著排便習慣的改變如腹瀉或便祕交替出現的改變,其不能完全以個體在結構上、生化上或代謝異常上來解釋其作用機制。由上文已知激躁性腸道症候群的病理生理學與內臟超敏反應、腸通透性的改變、遺傳或環境因素、心理因素或腦-腸軸的失調有關。雖然,已知內臟超敏反應對激躁性腸道症候群症狀的作用機制有著重要的作用,但有些臨床醫學家則認為內臟超敏反應異常增加僅僅是反映個體不等程度的心理反應如焦慮或憂鬱。而內臟超敏反應似乎是只是區分激躁性腸道症候群與功能性腹痛症候群(functional abdominal pain syndrome)的重要指標,但由研究中顯示激躁性腸道症候群對生理性擴張有較低的敏感度,儘管激躁性腸道症候群與功能性腹痛症候群具有相類似的臨床特徵。Posserud等人由109例的激躁性腸道症候群病人的直腸感覺與胃腸道及其心理症狀間的關係中,亦顯示直腸感覺的改變在激躁性腸道症候群病人中是很常見,並且與胃腸道症狀的嚴重程度(特別是腹痛與腹脹)有著密切的關係。在激躁性腸道症候群病人中,直腸本身的順應性與疼痛閾值會下降,對直腸球囊擴張的超敏反應則佔33%,並且與其症狀的嚴重性有關。 由於益生菌的治療機制擁有對腸微生物動態平衡的調節、干擾病原體定植、感染黏膜的能力、調節局部及全身性免疫反應以及穩定或維持胃腸道保護屏障功能的功效;因此,近些年來有為數不少的臨床醫師認為腸道菌群本身的生態環境失調,亦會導致體內多種生理功能障礙,如腦-腸軸的互相衝突對立、神經內分泌系統的失調以及免疫系統的失衡,而由此衍生一連串的激躁性腸道症候群的出現,使得益生菌在激躁性腸道症候群的診治上也扮演著一種極為微妙的角色。 在以往眾多益生菌對激躁性腸道症候群輔助治療的研究上,也得知益生菌的服用有著不等程度的效應,但其最主要的還是取決於所服用益生本身的所屬類型、服用的時刻、給與的途徑、最適宜的劑量、服用益生菌的喘息時間以及選擇哪類亞型的激躁性腸道症候群病患,因此不同的硏究設計也呈現不同程度的效應。近些年來,在益生菌給與的研究中,與以前用以評估益生菌對激躁性腸道症候群症狀的影響,已經有了一個不一樣的結果。在最近的研究中,顯示使用益生菌4周治療,可以改善激躁性腸道症候群症狀與改變其中腸道菌群的組合,並且在激躁性腸道症候群病人中的益生菌治療將類桿菌屬(genus Bacteroides)減少到如健康對照組的組合,並且改善激躁性腸道症候群症狀。事實上,近年來在Cochrane Library中,已有多篇統合分析(meta-analysis)的研究,已証實益生菌對激躁性腸道症候群病患的治療的確有著不等程度的效應16,17。 此外,亦要考慮個體由口服途徑來攝取益生菌時,其中益生菌難免會遇到胃酸及小腸膽鹽酸的侵襲與破壞,因此益生菌要如何避開高胃酸的時段是很重要的。根據臨床醫學試驗結果,顯示口服益生菌不論其是以發酵乳型態存在或是特殊單獨醫療型菌株口服的攝取,其最終能存活在盲腸(大腸啓端)的存活機會約在20~40%之間不等。如此,經由胃大腸內視鏡灌注的途徑,在個體益生菌的給與方式中,扮演著舉足輕重的角色。2011年,學者Tompkins等人在其所研究的各類種益生菌中,在不同進食時段服用情況下,比較各類益生菌在大腸黏膜上黏附度以及存活率的狀況,結果顯示益生菌在隨餐服用、餐間服用或是飯後小於30分鐘內立即服用,才是最佳的時機。近些年來,臨床胃腸科醫師將益生菌直接經由大腸纖維內視鏡的檢查過程中,灌注到某個特定部位的大腸管腔,並使其即時移植在大腸黏膜上的一種臨床治療方式,已成為目前臨床作業上益生菌給與的必要考慮的輔助療法(圖2)18,19,20。由此步驟可以避免益生菌因經由口服方式途徑,而受到胃臟內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液消化液的破壞,而無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的。 激躁性腸道症候群的治療 基本上,激躁性腸道症候群本身並不一定就需要服用藥物治療來治療,其最主要的治療方針還是遵守「健康飲食」的規範,即避免攝取會加重本身症狀的食物以及迴避生活壓力的影響;其中富含纖維類食物可能對便祕型激躁性腸道症候群有效,因纖維可以改善及促進腸道的蠕動功能;此外,激躁性腸道症候群病人在飲食方面更需要避免生冷食物。一旦衍生腹痛症狀時,可以服用抗膽鹼藥(anticholinergic drugs)如atropine、propantheline bromide或scopolamine butylbromide類藥物,但應注意這些抗膽鹼藥所會帶來的不良副作用;此外,亦可使用某些較具有特異性的腸道平滑肌鈣離子通道拮抗劑(calcium channel antagonists)如otilonium bromide。 腹瀉可選用loperamide(藉由與腸壁opiate接受體的接合,來阻止乙醯膽鹼及前列腺素的釋放,進而緩和腹瀉) 及diphenoxylate(一種中樞神經抑制劑) 。便祕可使用作用溫和的輕瀉藥,以減少不良反應及藥物依賴性,其中包括如容積形成藥如psyllium preparation或methyl cellulose;滲透性輕瀉劑如polyethylene glycol、lactulose、lactitol(一種糖醇)或sorbitol。在臨床上,有些臨床醫師使用5-HT4 partial receptor agonist如tegaserod maleate來改善便祕型激躁性腸道症候群病人的便祕、腹痛及腹脹的症狀。對存有嚴重性腹痛症狀而對上述藥物治療無效時,特別是伴隨較明顯精神症狀的病人可以嘗試使用抗抑鬱藥藥物,或者考慮給與心理治療、認知治療、催眠療法以及生物回饋療法1,18 。 結語及未來展望 基本上,激躁性腸道症候群是一種常見的現代消化系症候群,其主要是指一群呈現腹痛、腹脹、排便習慣及糞便型狀異常,症狀持續存在或間歇發作,但缺乏形態學及生化異常變化來做為解釋的症候群。在臨床實務上,則需須經過一系列的檢查,以排除可能引起相類似症狀的器質性疾病,方可給與激躁性腸道症候群的這個診斷。 事實上,由近些年來的研究報告,亦顯示激躁性腸道症候群的致病機制主要是導源於胃腸動力學的異常,而其中又受內臟感覺異常及神經傳遞物質的影響。理論上,激躁性腸道症候群的致病因素很多,其中常見的包括有精神因素、生活壓力、職場工作壓力以及不良生活習性等;而症狀發作或加重均與情緒緊張,焦慮憂鬱、激動及恐懼等情緒不穩定的因素有關,而由此進一步影響植物神經功能,從而引起結腸及小腸運動功能改變以及其腸道分泌功能的失調。約有四分之一激躁性腸道症候群病人的症狀併發自原先的胃腸炎、痢疾或其他直接影響胃腸功能的疾病。因此,亦有研究認為細菌或病毒感染因素可能亦會引起腸黏膜下肥大細胞或者其他炎性細胞所釋放的細胞因子的作用,進而引起腸道功能紊亂,而導致進一步激躁性腸道症候群的衍生。 根據流行病學的探討,激躁性腸道症候群具有明顯的家族集聚傾向。由國外調查研究亦顯示,約有三分之一病人有家族史,而且同一家族中相互間臨床表現亦雷同。此外,激躁性腸道症候群病人可因乳糖酶缺乏發生乳糖類消化不良的病症,而有為數不少的病人可會在進食刺激性食物而發作,此可能對某種或多種食物耐受不良,致使腸腔擴張及腸蠕動正常功能發生紊亂而致病。因此,病人一旦出現腹痛、噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便祕、裡急後重及排便困難等症狀時,首先要到醫院檢查,先排除是否存有某些感染性疾病或腫瘤等器質性病變1,19,20,但千萬不要自行服用成藥,以免因而掩蓋某些致命的潛在疾病。   附註:激躁性腸道症候群的大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)輔助治療的實況影片說明18,19,20。  參考文獻 1.El-Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, et al.: Irritable bowel syndrome: recent developments in diagnosis, pathophysiology, and treatment. 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  • 不同益生菌給與途徑的分析與探討∼著重於一個醫師的順勢胃腸內灌注益生菌的前瞻式研究經驗的分享(初報)

    2019-03-07
    作者/1宏恩醫院綜合胃腸肝膽科 2麻醉科 譚健民1 陳臺森2 張婉芬2 柯雅欽2  文章出處/本文摘錄自《台北市醫師公會會刊,2017年 第61卷 第4期》 前言 1907年,俄國學者Élie Metchnikoff首先在保加利亞居民中,觀察並發現在其所攝取的發酵牛乳中含有「乳酸菌」,並得知這種乳酸菌可以抑制消化道內的有害細菌,且其與該居民普遍存有長壽的現象有關,而由此宣稱乳酸菌具有益於人類健康及促進壽命延長的功效。直到1965年才由DM Lilly與RH Stillwe二位學者提出益生菌(probiotics)名稱的概念。 根據國際衛生組織WHO及聯合國糧食農業組織FAO對益生菌的定義,指出益生菌是指某些活生生的微生物,而臨床上個體「適度足量」的給與益生菌,則可對宿主產生健康效應(The term “probiotic” as originally defined by FAO/WHO refers to “live microorganisms that, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the host”)1。 益生菌服用的適宜時機 在空腹施行胃內視鏡檢查時,即可在賁門(胃的上部位置)遇見到胃酸,並可見胃賁門處存有大量胃酸(圖一)。因此,在市面上的各式各樣所謂含有益生菌的健康食品,或是口服益生菌的醫療用製劑中,一旦經由口服在胃腸道行進當中,其本身必然會先受到胃酸及膽鹽等不等程度的所當其衝的侵襲與破壞2。 以一般人想法而言,個體本身在空腹時其胃酸殘餘量必然比較少,或許此刻服用益生菌亦比較不容易會受到胃酸的破壞,但事實上並不然。比方說某些「胃食道逆流疾病」罹患者其絕大部份處於「高胃酸」狀態,此類人口群在空腹時所殘留的胃酸亦比較多,可想而知益生菌在此刻空腹時服用亦較易被胃酸及膽鹽所破壞。再者,個體在空腹時其胃液pH值約在0.8-2.0之間,而在如此低pH值的高酸環境中,不難想像益生菌可能就會全數被殲滅了。反之,在個體進食時,雖然胃壁細胞亦會被刺激分泌大量胃酸出來,但由於食物本身即扮演著緩衝及稀釋胃酸的角色,其中真正胃酸含量並不會太高(大約在pH 4.0-7.0之間),因此在餐間或隨餐服用(along with foods)時對益生菌較不會有礙事。此外,約有半數的人並不習慣在空腹時服用某些藥物,服用益生菌亦會容易產生胃腸不適的症狀3,4。  「糞菌移植」給與大腸內益生菌灌注的臨床啟示5 基本上,糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)又稱之為糞菌治療(fecal bacteriotherapy)或腸菌移植(intestinal microbiota transplantation),其觀念起源於公元3,000多年前的中國,而其主要的理論基礎是將糞便中所存在的細菌再度重新放置回腸道管內6。事實上,「糞菌移植」的主要理論基礎是先將適量健康正常人的新鮮糞便與生理食鹽水一起攪拌混合均勻形成懸浮液後,並將其過濾的糞水再度灌注於存有腸道疾病罹患者的腸管內,其主要是藉由糞便中所存在含有正常隨機性並具有功能的腸道益生菌群,來抑制病患腸道中的有害菌群,以作為其腸道疾病的輔助治療,而由此達到改善及調整患者腸道內微生物生態環境的完整性為目的,此亦謂之糞便移植療法的宗旨與目的所在。 近年來,更可經由大腸纖維內視鏡檢查過程中,將糞水直接灌注入結腸的近端如盲腸或升結腸處,使得糞水中生存的益生益更能安然穩定的移植在大腸黏膜上。此時此刻,「大腸內灌注益生菌」的理論基礎儼然而生,其在臨床上的成效以及其所扮演的角色的立基點,也就顯而易見了,而「大腸內灌注益生菌」的臨床經驗的成效,則使得益生菌的給與途徑扮演著重要的角色了7。 本院自2012年底起,開始首次嘗試經由大腸內灌注益生菌來給與被診斷為激燥性腸道症侯群(Rome III Diagnostic Criteria )病人中,在初期階段都獲不等程度的症狀緩解,現時已收集近1,259例各式各樣具有胃腸道症狀的胃腸疾病個案,其中包括有典型激燥性腸道症侯群(58例)、術後腸沾黏併發部分腸阻塞並伴隨便祕或腹瀉者、非特異性嚴重腹脹者(腹部x光攝影呈現異常過多的腸氣者)以及頑固性胃食道逆流疾病者。 附註:激躁性腸道症候群的大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)輔助治療的實況影片說明8-10。 經胃內視鏡途徑灌注益生菌的臨床意義7,8 基本上,個體由口服途徑來攝取益生菌時,其中益生菌難免會遇到胃酸及小腸膽鹽酸的侵襲與破壞,因此益生菌要如何避開高胃酸的時段是很重要的。根據臨床醫學試驗結果,顯示口服益生菌不論其是以發酵乳型態存在或是特殊單獨醫療型菌株口服的攝取,其最終能存活在盲腸(大腸啓端)的存活機會約在20-40%之間不等。如此,經由胃大腸內視鏡灌注的途徑,在個體益生菌的給與方式中,扮演著舉足輕重的角色。 近年來,亦有臨床醫師在經由胃纖維內視鏡檢查的過程中,首先將胃內胃酸盡量抽取出來,然後將內視鏡管深插入到十二指腸第二部份以下,並遠離總膽管及胰管共同出口處即十二指腸乳頭(ampulla of Vater),再順勢將相關的益生菌灌注入十二指腸管腔內,如此益生菌更可以因而避免受到胃酸、膽鹽酸的破壞,而能得以存活下來並抵達大腸管腔內。有鑒於此,經胃內視鏡途徑灌注益生菌亦具有其實際臨床實用的意義了(圖二、三)。 大腸內灌注益生菌的優勢9 大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)的好處在哪裡呢?由臨床實務經驗得知,在經由胃腸內視鏡檢查過程中,給與益生菌的灌注其效益確實比口服益生菌途徑來得更為顯著,胃腸內益生菌灌注可將益生菌數量在一個很短的時間內,即時達到其與病原菌的黃金比例(6:1),如此更能即時展現其對人體的利益,由於上消化道(胃及小腸)及下消化道(大腸)存有不同的菌種,胃腸內灌注可以選擇明確需求的菌種,雖然目前對所灌注入內的益生菌的數量尚未得到一致性的共識,但個體化的考量才是最重要的決定,亦即因人因病而有所差異。 大腸內灌注益生菌的臨床使用意義10 由於益生菌本身在胃中容易受到高度胃酸以及小腸中膽鹽甚至胰液等各種消化液的共同侵襲與破壞,最終其能夠到達大腸腸管內,並因而得以成功移植在大腸黏膜上的或然率也僅於5~10%之間。換言之,將益生菌直接經由大腸纖維內視鏡的檢查過程中,灌注到某個特定部位的大腸管腔,並使其即時移植在大腸黏膜上的一種臨床治療方式,已成為目前臨床作業上益生菌給與的必要考慮輔助療法(圖四、五)。由此步驟可以避免益生菌因經由口服方式途徑,而受到胃內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液消化液的破壞,而無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的。 因此,倘若個體本身就被醫師建議可嘗試口服益生菌使用做為一種輔助治療方式,而能使益生菌攝取者在長期持續服用中得到很好的療效,此時建議其不妨接受一次「大腸內灌注益生菌」的治療;由於益生菌可直接黏著在大腸黏膜上,益生菌成功移植率則幾達百分之百,不僅因而提升益生菌的使用效益,更可降低往後需經常口服益生菌所衍生龐大的經濟負擔。根據個體的主觀症狀,服用者本身亦可以知道何時需要再補充口服益生菌之不足,此外亦可由其主治醫師在考量病患的客觀表徵來決定何時再服用益生菌。 不同益生菌給與途徑及其效益之比較 基本上,益生菌一旦移植在大腸黏膜上後,即以二分裂法的無性繁殖方式來進行快速繁殖,其會呈指數級增生,並形成肉眼可見的集合體(即菌落, colony),其本身並無所謂的壽命而言,菌落在腸道生存與否,則決定於生存環境的溫度、酸鹼值、氧氣成分以及營養,只要有良好適當的生存環境,而不受到外界的破壞因素如抗生素、胃酸、膽鹽的侵襲,則益生菌可以在胃腸道中持續衍繁下去。因此,個體何時再需要服用益生菌,更沒有一個明確的時間表,比方說有些人只要2~3天就有明顯腸道症狀的改善,有些人則需要好幾個星期或以上才有緩解的現象,因此腸道內灌注益生菌後,個體更應有良好持續的養菌習性,如此宿主才能營造對益生菌良好的生存環境,才能灌注入的益生菌在腸道內生生不息衍繁下去。因此,個體在服用益生菌後,倘若需要時亦可間歇性自行追加某些補充劑量,如在服用抗生素治療以及腸道症狀再次出現時。總之,益生菌服用的持續時間以及何時需要服用益生菌是因人而異的。 表一 不同益生菌給與途徑及其效益之比較表8-11 結語及未來展望 由本院前瞻式研究已顯示,在激燥性腸道症候群病患的使用中,大腸內灌注益生菌已有初步的成效,期待在未來進一步的隨機雙盲對照試驗(randomized clinical trial, RCT)的臨床研究中,更能再進一步了解此種新興大腸內灌注益生菌臨床步驟,更有其實質上意義及效應。無可厚非的,益生菌的給與已成為近代醫學的新興治療趨勢12,13。理論上,倘若要展現益生菌本身固有的功效,是在有機會接受大腸纖維內視鏡檢查過程中,並順勢給與大腸內灌注益生菌,如此才能達到百分百的將益生菌安置在小腸(即迴腸)及大腸起端的盲腸交界部位,使得益生菌能夠安然的移植在大腸上表皮層,才能確實發揮益生菌固有的效應。因此,在以益生菌(而非所謂的養生保健食品級益生菌)為臨床疾病防治的項目選擇中,「大腸內灌注益生菌」或許是目前最佳的首選給途徑(表一)。 此外,人們在口服益生菌當中,其不僅要先面對胃酸、膽鹽及消化液的侵襲破壞後,才能夠安然移植到大腸黏膜表面上,在此過程中必然需要個體在一時間能大量食用益生菌,也由於如此難以克服的困境,使得口服益生菌很難在一時間,能達到益生菌數量上壓倒性的理想比例,更甭談所謂的益生菌對健康的成效了;反之,「大腸內灌注益生菌」則沒有如此疑慮,因其會全數灌注入大腸管腔內而得以移植成功的。總之,在原有實證醫學基礎上,經由大腸纖維內視鏡檢查的途徑,將益生菌順勢灌注進入大腸管腔內,也就成了一種新興並可行的治療方式了。 誌謝 特別感謝宏恩綜合醫院無痛麻醉胃腸內視鏡胃腸道癌症篩檢醫療團隊的每一位成員:消化系外科(沈國樑醫師、朱紀洪醫師、朱志純醫師、糠榮誠醫師)、消化系統內科(譚健民醫師、黃雪蓮醫師)、麻醉科(陳臺森醫師、張婉芬醫師、柯雅欽醫師、陳怡樺專科麻醉護理師)、開刀房(吳嘉珍護理長)、急診室(許瑞珊護理長)、內視鏡室(簡如鈴護理師、黃維君護理師、高敏馥護理師),不僅由此提升全大腸纖維內鏡的完全檢查率,也使得可經由大腸纖維內視鏡檢查的途徑,將益生菌順勢灌注進入大腸管腔內的理論得以如願呈現出來,筆者特此附文表達內心十二萬分的謝意。也特別感謝台大醫院翁昭旼教授在百忙之中給與本研究中寶貴的意見,在此也一併表達感謝之情。 參考文獻 1.Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. 2001, posting date. 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  • 益生菌在消化系統疾病診治上所扮演角色的今日觀〜著重於益生菌作用機制的探討

    2019-02-21
    作者/宏恩綜合醫院肝膽胃腸科 譚健民 引言 益生菌是由世界衛生組織定義為「在適量給與個體後,能具有促進人體健康益處的微生物」之謂也,亦即益生菌不會令人致病,並對人類有益的細菌。益生菌並不是一個新的名詞,早在一個多世紀之前,1907年由諾貝爾經濟學獎得主俄國微生物學家與免疫學家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫(Élie Metchnikoff)首先在保加利亞居民中,發現在其居民所攝取的發酵牛乳中含有「乳酸菌」,並得知這種乳酸菌可以抑制消化道內有害細菌,且與該居民普遍存有長壽現象有關,而由此宣稱乳酸菌具有裨益於人類健康及促進壽命延長的功效。事實上,益生菌在過去幾千年的日常生活健康食品中早已存在,即使在古希臘與羅馬帝國時代的乳酪及其相關發酵產品也已被極力推薦用於食用了。 此類細菌直到1965年才被DM Lilly 與RH Stillwe二位學者冠以「益生菌」(probiotics)的名稱,而益生菌的現代術語及其基本定義則由Parker於1974年所衍創出來的,並明確指出益生菌本身是一種具有產生有益物質的微生物,其可以調節並促進腸道中不同種微生物群的動態平衡,而由此來影響宿主各種生理活動。由於Élie Metchnikoff發現乳酸菌對人體的益處,而被人們尊稱為「乳酸菌之父」1。 近數十年以來,益生菌在正確名稱出現後,其在消費市場已逐漸盛行並由此源遠流長了。早在1930年,日本代田(Shirota) 已開始繁殖乾酪乳桿菌代田株(Lactobacillus casei strain Shirota),隨後並在1935年以養樂多(Yakult)的名稱引入市場,如今養樂多在全球33個國家及每天有30萬瓶的養樂多銷售在市場上。 腸道菌群(Gut Microflora)2 基本上,正常人體內的微生物群與宿主本身的組織、細胞及其代謝產物,在長期進化過程中形成一個獨立的環境,並建立一個生物系統(biosystem)以進行彼此相互交換物質、能量及基因的目的。人體微生態系統主要存在於口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿道及皮膚等5大生態系統,而胃腸道系統又是其中人體微生態環境(ecosystem)中最重要的組成,而腸道菌群本身亦形成一個最大最複雜的微生態系統。胃腸道微生態環境分佈於食道、胃、小腸、大腸等中空器官,人類胃腸道內存有約萬億個(trillions)微生物,即約1014 個細菌及古細菌(archaea),其總重量約在1~2公斤之間(平均為1.3公斤),總數量亦超過人體細胞的10倍,可類別分為約104餘物種。 由於腸道蠕動較慢以及具有極低的氧化還原電位,使得大腸成為人類微生物定植的原發地帶,大腸也因而窩藏極大數目的細菌種類,其細菌可達50屬400~500種,其中99.9%皆屬於專性厭氧菌(obligate anaerobes),但大部分腸道菌群尚未被培養出來,更有許多菌群尚未被確認出來,其大部份是由擬桿菌(Bacteroidetes)與厚壁菌門(Firmicutes)兩大菌種所組成的。此外,不同部位的腸道其細菌數量及組合亦不一樣。菌數由胃臟開始存在,並逐步在空腸、迴腸及大腸中增加。腸道菌群本身的組合亦隨著年齡的增長,以及飲食結構的不同而有所改變。理論上,腸道菌群已被證實在腸道免疫系統形成中發揮其關鍵作用的角色,其亦可影響全身性免疫系統功能。細菌數量在小腸中比在大腸較低,而逐漸朝向胃腸道的上部而減小。胃腸微生物組合物是由宿主遺傳因素與環境因素來確定。環境因素包括出生時的分娩方式、個體的逐漸老化、抗生素治療與個人衛生狀況。腸道菌群本身具有促進胃腸蠕動、腸道免疫防禦、消化與代謝以及炎症與細胞增殖的作用。 事實上,腸道菌群包含有腸內土生土長及常駐的細菌,以及短暫外來逗留腸道的細菌。大部分細菌在腸道內會形成厭氧生物反應器(anaerobic bioreactor),以幫助難以消化的多醣類分解,同時亦會合成微量營養素,其中包括有維他命B群與短鏈脂肪酸,這些細菌的發酵產物又可提供個體每日所需能量的10%。 益生菌的特點3 基本上,益生菌所賦予對健康的好處是取決於細菌不同菌株的特異性,因此任何一種菌株亦無法提供所有對人體健康的好處,甚至是同一種物種的菌株也不盡相同。 有益於人體健康的益生菌,具有哪些特點呢?一、益生菌必須是完全明確的被鑒定其安全性以及可以分門別類的。二、益生菌必須是可以安全食用的,其亦是無致病性或不會攜帶耐藥基因的,以及不被腸黏膜所分解,或不會與膽汁酸發生接合作用(conjugation reaction)的。三、益生菌必須在通過胃腸道後亦依舊能活存在大腸內,其必須要能對胃酸與膽汁有足夠的耐受性。四、益生菌必須能安穩定植並依附著在大腸黏膜表面上(至少能短暫存活在大腸內)。五、益生菌必須被證明對人類健康有所禆益的;比方說,能產生抗菌性的活性物質以及有對抗致病菌的能力,甚至有對抗癌細胞的能力。六、最重要的是該益生菌已通過某一種動物研究的試驗。七、此外,益生菌在其加工過程以及儲存期間必須要處於很穩定的狀態4[m1] 。再者,腸道菌群具有多種重要的生理功能,其可產生維他命、分解膽汁酸、消化營養物質,並藉此發揮局部性與全身性免疫功能,並形成對抗病原體的固有重要的腸道屏障。 益生菌可能的作用機制5 益生菌對於個體所呈現作用的機制,大致上可歸類三大方面即微生物學、上皮細胞組織學以及免疫學來陳述。目前截止,益生菌本身真正的作用機制尚未不太十分清楚,但其可能的作用機制包括有:一、通過改變炎性細胞因子(inflammatory cytokine)以及下調促多種炎性細胞級聯反應(proinflammatory cascades),或誘發菌株本身特異性的免疫調節機制,來調節胃腸道特有的免疫反應。二、經由移動某些產氣及膽鹽分解菌株的位置,來抑制病原細菌黏附在大腸黏膜上的作用。三、正常人體腸道的環境需呈現酸性,才能刺激大腸蠕動以進行其排泄功能,益生菌經由大腸內養分的發酵酸化作用,以降低並維持腸道的酸性pH值,並由此改變細菌群落的組成。四、強化大腸上皮細胞固有的屏障功能,而腸道管壁本身固有的完整性是由潘氏細胞(Paneth cells)來維護,這是一種棲息在腸道黏膜表面上的分泌型上皮細胞,其主要是分泌高數量的防禦素(defensins),以及產生某些有抗微生物與抗生素功效的胜肽(peptides),由此抗菌物質來增強宿主的免疫力。五、誘導大腸上皮細胞的μ-opioid與大麻素(cannabinoid receptors)的作用,以降低內臟感覺過敏反應,來促進脊髓傳入神經交流以及應激反應6。六、促進營養作用,提供短鏈脂肪酸。 一、益生菌調節腸道菌群組成 首先,益生菌能夠調節腸道菌群的組成。由最近的研究中,得知益生菌如鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)或乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)可以通過減少致病細菌如梭菌(clostridium) 來調節過敏體質嬰兒的腸道菌群組合,同時在糞便中更證明這些益生菌可以增強或維持雙歧桿菌(bifidobacteria)在腸道內的濃度。這是通過腸腔的低pH環境以及與致病細菌相互競爭營養物質所致的結果。 由雙歧桿菌在腸道定植的研究中,亦指出益生菌也可與其他微生物在宿主上皮細胞的特異性受體來競爭並結合,從而防止潛在病原體對上皮細胞的入侵。另外,在人體與動物的臨床觀察中,雙歧桿菌與乳桿菌的服用治療可以在嬰兒期,來調節微生物群的組合,以及激發其他外來益生菌種類的生長。 調節益生菌定植可以防止有害病原體持續在腸道黏膜上生長,因而進一步促進免疫系統的作用。此外,某些益生菌可以產生抑制致病細菌生長的細菌素(bacteriocins),如通過嗜酸乳桿菌的La-14(Lactobacillus acidophilus La-14) 所產生的細菌素,可以抑制李斯特菌(Listeria monocytogenes)的生長,此與以抗分枝桿菌(mycobacterium)或其他益生菌物種以前的研究結果是一致的1。 再者,在肝硬化罹患者中亦發現其小腸內存有細菌異常定植的現象,其中至少有50%的存有小腸細菌過度生長(small intestinal bacteria overgrow,SIBO)現象,其主要的原因是低胃酸狀態(hypochlorhydria)、IgA分泌降低、腸道蠕動減少以及營養不良。在臨床上,藥物使用在肝硬化罹患者中,因增加小腸蠕動後,則亦會減少細菌過度生長。因此,得知肝臟與腸道菌群間的緊密關係,更加顯示腸道屏障作用在肝疾病及其併發症的致病機制中,亦扮演極為重要的角色。 二、腸道菌群與細菌移位(bacterial translocation) 細菌移位被定義為腸腔細菌遷移至腸系膜及其他腸外部位的淋巴結而謂之。最常見的細菌易位至腸系膜淋巴結有革蘭氏陰性的大腸桿菌(Escherichia coli)及克雷伯菌屬(Klebsiella spp)、腸球菌(Enterococci)以及其他鏈球菌屬(Streptococci species)。在動物研究中,細菌易位至腸系膜淋巴結發生率在肝硬化大鼠併發腹水者約為40%,而在自發性細菌性腹膜炎者中則可高達80%左右。 在肝硬化併發門脈高壓及腹水細菌培養為陰性者中,約有三分之一個案的腹水可以培養出細菌DNA來,而大腸桿菌是其中最常見被確認的細菌種類。在臨床上,細菌DNA陽性者中可以發現炎性細胞因子濃度有明顯增加現象;此外,其中內毒素血症(endotoxemia) 可導致門靜脈壓力及血液凝固的障礙,甚至誘導出食道靜脈曲張破裂出血的危象。 基本上,肝硬化的細菌移位的致病機制是十分複雜的。除了小腸細菌過度生長之外,肝硬化也會呈現出腸黏膜與腸道免疫功能的變化。一氧化氮(nitric oxide)有助於腸壁形態的變化,在培養腸上皮細胞的觀察中,其可擴張腸上皮細胞的緊密連接。這表示對抗細胞旁黏膜第一線裂口防衛損傷,而使得潛在細菌易位現象的增加。緊密連接下面細胞間隙的擴張,這是肝硬化罹患者對細胞旁黏膜吸收的第二道防禦。此外,在肝硬化罹患者中,亦發現毛細血管擴張壁增厚、固有層的水腫、纖維肌性增生、絨毛/隱窩比率減少以及小腸黏膜肌層增厚現象存在,這些都是在細菌易位作用中所扮演的角色,也因而導致腸道屏障固有功能的受損5。 三、腸道菌群與免疫系統7 理論上,人體胃腸道始終與其寄居共生菌或膳食中的種種抗原有著很緊密的接觸。免疫系統必須在各種不同正常共生菌與膳食抗原中,鑑識出那些特定而需要保護性免疫機制對抗的病原體,使機體與微生物能維持在一個動態平衡狀態中。基本上,胃腸道中寄居著幾個類型的腸道菌群,其中包括細菌、病毒、酵母菌以及原蟲等。共生細菌是腸道環境中最常見的微生物,有利於人類宿主;反之,致病菌的侵襲則會引起腸道病變如腸炎等8。 共生菌與病原菌之間有時候會呈現一種平衡狀況,即所謂的「共生」(symbiosis)。在其共生過程中,腸道菌群、腸上皮組織以及黏膜免疫系統之間的互動,使得所處局部甚至全身都在一個動態平衡之中。反之,共生菌與致病菌相互作用的改變,便會導致體內動態平衡的破壞;而者之間的動態失調也會引起腸道局部感染與炎症反應的合併症。此外,亦可導致其他系統如中樞神經系統及內分泌系統的病變9。 再者,由動物研究中亦顯示上皮內淋巴細胞數量的增加,會使得干擾素γ的增殖活性與能力明顯的受損,此與其細菌易位的現象增加有關。總之,導致細菌易位衍生的主要機制是由於細菌過度生長;而局部免疫反應在黏膜上的缺失,則取決於巨噬細胞本身的吞噬活性以及嗜中性粒細胞的減少,再加上腸道屏障滲透性的增加5。 四、腸道菌群與腸道屏障10 基本上,腸道菌群與腸道免疫系統之間的相互作用可以大致上分為三層。在第一層,面向腸腔的主要是黏液層,其可再分為兩個子層:外層子層密度比較小,由密集的腸道菌群所定殖,而內面的黏膜層則由對共同菌具有特異性高濃度殺菌性抗菌胜肽(bactericidal antimicrobial peptides, AMPs)以及分泌型IgA(secretory IgA, SIgA)所組成。也由於AMPs及SIgA的組合構造存在於內緻密層內,使得細菌無法滲透入腸壁內。因此,益生菌可在腸道上皮細胞附著以及形成屏壁作用,來與致病菌相互競爭。 總之,益生菌可以促進腸道上皮細胞間的緊密接合,以形成功能性腸道保護屏障,同時提高分泌防禦分子如黏蛋白,以降低被病源菌感染後炎性反應後果。 益生菌與消化系統疾病11,12 由近40-50年來的臨床實務經驗的探討及研究中,已很明確顯示「腸道菌群」在個體健康與疾病的成因中,亦會扮演著某些重要的角色。而益生菌本身在腸道內的微生物動態生態平衡中,亦會參與導致肝臟病變與其合併症的持續的進展。 基本上,在許多腸道的自體免疫疾病如潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)及克羅恩病(Crohn's disease)甚至其他疾病,其在開始所呈現的是以腸道症狀為主的腸道疾病表徴,而其他與腸道菌群有關的疾病亦包括有糖尿病、肥胖、多發性硬化症、憂鬱症與焦慮症。同時,腸道菌群與腸道的動態平衡,以及腸道益生菌本身的耐受性及與其他病原體發生的對抗,亦存有息息相關的相互關係5,6。 益生菌本身的效應具有其菌株依賴性,亦即不同的物種及菌株則有不一樣的生物效應。基本上,益生菌產品的臨床療效是由某些因素來決定的,其中包括有如劑量(即菌落形成單位數)、劑型種類、製劑方式、服用途徑(經口服用益生菌或是大腸內灌注益生菌)、生存能力(腸道外或腸道內),更重要的是益生菌的物種、菌株類別以及其本身的不同基因組合成分。此外,益生菌本身的生物效應範圍、持續生存穩定性以及貯存環境的條件也是很重要的考量依據。 目前,在臨床上已被推薦可使用益生菌的肝臟、胃腸疾病包括有急性感染性腹瀉、旅行者腹瀉、抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea)、習慣性便祕、壞死性小腸炎、腸道發炎性疾病(inflammatory bowel disease)、激燥性腸道症候群(irritable bowel syndrome)、復發性艱難梭菌大腸炎(relapsing Clostridium difficile colitis)、急性胰臟炎、非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease)甚至肝硬化,但並非所有這些適應症都具有令人信服的臨床數據來支持其成效。 小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)給與「經胃鏡小腸內灌注益生菌」的輔助治療。 事實上,在臨床實務上可以經由「大腸內灌注益生菌」的步驟以避免益生菌因經由口服方式的途徑,而受到胃臟內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液等消化液的破壞,而無法達成全數移植到大腸黏膜上的目的(圖1,2)。  胃幽門螺旋桿菌本身屬於耐酸乳酸桿菌屬(acid tolerant lactobacilli),而由最近的研究亦指出,在胃幽門螺旋桿菌根除的標準三合一療法中,若再添加益生菌的補助給與,發現可以顯著提升治療功效、明顯降低治療的不良反應以及緩解潛在疾病的症狀與表現13。 基本上,個體腸道屏障的受損、腸黏膜通透性的增加、微生物生態環境的失調(dysbiosis)以及小腸細菌過度生長,在非酒精性脂肪性肝疾病的致病機制與發展上,皆扮演著舉足輕重的角色。基本上,肝臟與腸道之間有很強烈所謂的腸-肝軸(gut-liver axis)的關係。腸道血液供應到門靜脈系統,而腸道血液中所含的特殊物質會進一步啟動肝臟細胞的生理功能。此外,肝臟所分泌的膽汁亦會影響腸道功能。因此,在腸道內的微生物本身的生態環境中,腸道菌群或其代謝產物亦會經由門靜脈進入肝臟,並進一步影響肝臟本身固有的生理功能,即所謂的腸-肝軸理論15。 腸道菌群本身微生物生態環境的失調,亦間接受到腸道菌群本身定性及定量,與其代謝活性的異常變化的影響,亦受到菌群在腸道內分佈的部位的不同而有所變動。此時益生菌在腸道菌群數量上所佔的優勢,也就扮演著更重要的角色了14。 由目前研究證據顯示,益生菌對於降低抗生素引起腹瀉的發生率及降低感染性腹瀉的嚴重度,及其罹病期間具有明顯的臨床上的療效,其證據等級亦最佳;而益生菌對於降低激燥性腸道症候群病患腹部疼痛的嚴重度、腹脹感及降低高危險群嬰兒(risk-infants) 的異位性皮膚炎發生率及治療症狀,其證據等級則次之。此外,某些研究發現對於陰道念珠菌感染(vaginal candidiasis)、胃幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、腸道發炎性疾病(inflammatory bowel disease)及上呼吸道感染等,益生菌也呈現其其治療上的實質意義,但是實證分析則顯得證據有點不足16。此外,在某些研究中亦證實在激燥性腸道症候群罹患者中,其腸道內的乳桿菌與雙歧桿菌數量會減少,而厭氧菌如鏈球菌與大腸桿菌則增加,甚至厚壁菌門或類桿菌與梭菌的比值會增加,如此在在都告訴我們益生菌正扮演著極為重要的角色。 由近20~30年來的臨床研究顯示,腸道菌群與各種相關人類疾病如代謝症候群、過敏性疾病以及胃腸道與肝疾病亦有著密切的因果關係。 最近,經由基因組分析(genomic analyses)方法來分析腸道菌群種類,已全面鑑定出正常人口群與胃腸道疾病中的腸道菌群的各別種群分類,更進一步得知菌群本身或其不同組合在不同胃腸道疾病的形成中,的確扮演著其病理生理機制的角色。 人體為何需要再額外補充益生菌? 因為,下列因素會改變正常腸道菌群的功能與動態平衡:一、改變飲食結構會導致腸道內出現過多的發酵現象。二、減少益生元(prebiotics)在腸道中的儲存量,會導致雙歧桿菌數量的減少。三、不當抗生素的服用會改變腸道菌群的生態環境平衡。四、感染困難梭狀芽孢桿菌或大腸桿菌,會改變乳酸菌與雙歧桿菌的總數量。五、由於個體本身的老化,腸道內會逐漸降低固有厭氧細菌的數量,尤其是雙歧桿菌(Bifidobacteria),並因而增加其他腸桿菌科(Enterobacteriaceae)細菌與梭狀芽胞桿菌的數量。 此外,益生菌能促進維他命B群、維他命K以及某些消化酵素的產生,並產生抗菌物質,以增強宿主免疫力,這些都是益生菌最為實際的固有功能。大腸細菌菌群的組成似乎會因老化(年齡>60歲) 而改變,目前尚不太清楚老年人或許應比年輕人有不同劑量的益生菌來對待。 益生菌食品的迷思17,18 市面上,所販賣含有益生菌的食品或飲料,並沒有名文規定要其明示其中所含益生菌數量,或者應不能少於多少量才是適當的;此外,人體臨床使用劑量是根據動物研究實驗的結果,因此用於遞送各種菌株菌落形成單位(colony-forming unit,菌落形成單位,CFUs)的最佳數目仍然不很明確,而市售益生菌製劑通常具有至少在106-1012 CFUs/毫克之間。此外,業者亦不會也不能強調其中益生菌對某些疾病上有任何療效的因果關係,免得消費者把「益生菌」當作是一種藥物治療,而忽略本身潛在未經確診的疾病。一般個體在初期服用益生菌或大腸內灌注益生菌(intracolonic instillation of probiotics)時,也要特別注意其中益生菌保存的有限日期。某些個體如免疫力低下者、癌症病患正接受化療藥物者、因某些疾病大腸被切除過多者以及有心臟瓣膜心臟疾病或正接受心瓣膜移植手術者,這些個體在服用益生菌後,或許會衍生不可預期的不良反應,這些個體最好不要貿然服用益生菌;此外,民眾在服用各類益生菌前,亦應先諮詢你的主治醫師,先一番討論才來決定。 益生菌應在何時服用比較適宜? 以一般人想法而言,個體本身在空腹時其胃酸存量必然比較少,或許此刻服用益生菌亦比較不會被胃酸破壞,但某些「胃食道逆流疾病」罹患者其絕大部份處於「高胃酸」狀態,此類人口群在空腹時其所殘留的胃酸亦比較多,可想而知益生菌在此刻空腹時服用亦較易被破壞。 再者,個體在空腹時其胃液pH值約在0.8-2之間,而在如此高酸環境中,不難可以將益生菌全數殺滅的。反之,在個體進食時胃壁細胞亦會被刺激而大量分泌胃酸出來,但由於食物本身即扮演著緩衝稀釋胃酸的角色,其中真正胃酸含量並不會太高(大約在pH 4-7之間),因此在餐間或隨餐服用(along with foods)益生菌亦不會有礙事。 反之,在個體進食時胃壁細胞亦會被刺激而大量分泌胃酸,但由於食物本身即扮演著緩衝稀釋胃酸的角色,其中真正的胃酸含量並不會太高,因此在餐間或隨餐服用(along with foods)益生菌亦不會有礙事。此外,約有半數的人並不習慣在空腹時服用某些藥物,因其易產生腸胃不適。 此外,約有半數的人並不習慣在空腹時服用某些藥物,因其易產生胃腸不適。由生理學的研究,益生菌在pH 1.5~3.0的胃酸環境中,其存活期不到三小時,而在pH 1.0的胃酸環境中逗留一個小時,則會完全被殲滅。再者,益生菌在濃度1.5% 的膽汁中,其存活時間亦不到三小時19。 由此看來,最適合吃益生菌的時間應是在餐間服用、隨餐服用,或餐後立即服用,此段時刻既沒有胃酸分泌導致太多的問題,也不會有空腹服用時的不適感,而益生菌更不易被胃酸破壞;此外,益生菌亦儘量避免與熱食混合服用。 事實上,益生菌在經由口服途徑進入胃腸道後,其難免亦會受到胃內強酸以及小腸內鹼性膽鹽及胰液消化液的破壞,而僅有20~40%的益生菌能夠安然移植到大腸黏膜上,因此近些年來亦有些胃腸專科醫師會在施行大腸纖維內視鏡之便,將益生菌順便灌注入大腸內之舉,以達成益生菌全數移植到大腸黏膜上的目的。 結語及未來展望20 雖然在臨床上益生菌本身的效益機制並不十分完全瞭解。然而,以下則有四大主要被臨床醫師所認同的臨床效益:一、抑制病原菌的生長,使其無法進一步與上皮細胞接合,由此降低其侵入腸黏膜的機會。二、改善大腸黏膜屏障的固有功能。三、促進免疫系統的調適如保護性細胞因子(白細胞介素[interleukin], IL-10)的誘導及TGF-β與抑制促炎細胞因子如TNF,甚至抑制輔助T細胞(helper T cell) 的遷移。四、通過誘導微類鴉片及大麻素受體的表達,來調製腸道痛知覺的閥值增益(threshold gain) 。 基本上,如今民眾樂於服用益生菌,已成為已開發國家飲食中,越來越重要的食物組成部分之一。在臨床實務經驗上,益生菌對於胃腸道本身固有生理功能維護的影響,也受到大部分臨床醫師的認同。關於使用在胃腸道疾病中,益生菌仍有許多問題有待今後研究的釐清,其中包括有益生菌最理想的劑量及治療持續的時間;而特定益生菌在特定疾病狀態的明確的生理及免疫效應以及體弱者服用益生菌的安全性,亦有待將來更多的臨床實務經驗的進一步探討。 因此,益生菌有必要在市場上得到一個營銷制度的協調、規範功能性食品對人體健康的聲明、評估益生菌的功效以及益生菌的再定義;此外,嚴格規範哪些是或不是益生菌?益生菌基本療效的劑量是如何?何種是最佳的個別物種或品系?是否應單獨使用或組合使用?其劑量為何?以及益生菌本身的存活期?益生菌是否是絕對安全無害的?仍然不甚明確,畢竟「安全使用」益生菌絕對是一個臨床實務關鍵問題所在。 參考文獻: 1.Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, et al: Gut microbiota in health and disease. 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