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健康講座之五 如何保肝?談肝毒及其解毒劑

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健康講座之五 如何保肝?談肝毒及其解毒劑 KingNet健康管理系列講座第五場精采內容

日 期:91年11月30日
講 題:如何保肝?談『肝毒及其解毒劑』
講 師:國立中國醫藥研究所 陳介甫所長

一、前言

依據世界衛生組織統計,全世界有超過二十億
人口曾被B型肝炎病毒感染過,目前全世界約
有3.5億人是B型肝炎病毒慢性帶原者,其中百
分之七十五為亞洲人。



依據台灣衛生署統計,台灣15~20%的成人為B型肝炎帶原者,
也就是每5~7個人中就有一位是B型肝炎的帶原者。

肝臟為大部份外來物質在體內進行生化轉換(biotransformation)
的主要器官,也就是說,它是這些物質進入體內再進行代謝
(合成、分解)及解毒(包括活化)等活動的主要場所。

肝臟因為負有解毒之責,卻也首當其衝,相對的成為最容易受毒物直接
侵害的一個器官。肝的損傷可能因接受一次足夠劑量的肝毒物質而引起
急性的病變,也可能因長期曝露於肝毒物質下而造成慢性的病變。


不論是病毒或化學性肝毒,其病變過程對肝臟通常首先造成急性肝炎(
發炎、脂肪變性、壞死),然後變為慢性肝炎(發炎、壞死、纖維化)
,繼而肝硬化,最後病人死亡。

二、肝的病變一般可分為



健康講座之五 如何保肝?談肝毒及其解毒劑  ☆發炎(inflammation)
 ☆脂肪變性(steatosis)
 ☆壞死(necrosis)
 ☆肝硬化(cirrhosis)
 ☆膽汁鬱滯(cholestasis)
 ☆肝腫瘤(carcinogensis)




三、肝毒物質的分類

  第一類:是這些物質經過肝的代謝後才產生毒性,如allyl alcohol
     、CCl4、CHCl3、dimethylnitro-samine、thioacetamide,
     這些化學物質經肝臟代謝後會產生自由基(free radical)
     而造成對肝臟之傷害

  第二類:另外acetaminophen,bromobenzene等,會形成過氧化物
     而與大分子物質(酵素、核酸、磷脂)形成共價結合而
     干擾這些大分子物質之正常功能而導致肝細胞受損。
     如ethionine、galactosamine、酒精等因干擾肝細胞的
     正常代謝途徑而對肝造成傷害。

  第三類:影響肝細胞膜功能之物質,如重金屬、phalloidin(可
     抑制蛋白質的合成)、amanitin(抑制RNA polymerase II
     而干擾mRNA之合成),palloidin及amanitin均為從毒蕈
     抽出之含七個氨基酸之環化物,服用後6至24小時毒性才
     發作。

  第四類:是屬於會造成膽汁鬱滯的藥物,如erythromycin estolate、    
     norethandrolone、chlorpromazine、contraceptive
     steroids、acetohexamide等,其毒性與個人之特異體質
     (idiosyncrasy)關係密切。缺氧亦可引起細胞的傷害,
     而肝臟由於某些原因,如膽汁鬱滯而使肝之內壓力上升
     而阻止或減少血液進入肝臟而造成缺氧。

四、肝毒物質引起肝細胞傷害之原因及反應

  (1)免疫反應(immune response):
    一般認為大部份藥物所引起的膽汁鬱滯是一種過敏反應
    (hypersensitivity)。

  (2)三甘油脂的堆積(accumulation of triglycerides):
    在肝細胞內形成脂質堆積是一種最常見的肝病變,
    此即一般所謂之脂肪肝(fatty liver)。
    所以抑制蛋白質合成、干擾線粒體(mitochondria)
    高能鍵磷代謝或脂肪酸的氧化之藥物皆會導致脂肪肝。
    CCl4及ethionine抑制蛋白的合成,
    hydrazine可能增加細胞對脂質的吸收及合成,
    而使三甘油脂在細胞內堆積。

  (3)脂質之過氧化(lipid peroxidation):
    細胞膜及次細胞體(organelle)之膜皆含有脂質,
    這些脂質均含有不飽和脂肪酸,
    很容易受自由基的攻擊而產生過氧化物。

  (4)改變細胞體積的調整:
    細胞膜對各種物質在細胞之進出是有選擇性的,藉此細胞得以
    維持內外環境的恆定及保持細胞體積的一定,如細胞內鈉離子
    、鈣離子較多,細胞外則鉀離子、蛋白質和磷酸鹽較多,這種
    內在環境會因細胞膜通透性的改變而改觀,如鈣、鈉大量湧入
    細胞內而導致細胞壞死。

  (5)影響能量的代謝:
    如果線粒體行氧化還原的能力被阻斷,
    能量的供給就會發生問題。

  (6)分解體(lysosome)之破壞:
    分解體破壞後使裏面的水解酵素釋放出來,
    因而把次細胞體水解掉。

五、肝炎治療劑之作用

  (1)病毒化學療劑或免疫增強劑:
    干擾素(interferon)於動物受濾過性毒感染時釋出,干擾
    素再誘發核醣體(ribosomes)產生轉移抑制質translation
    -inhibitory protein, TIP),TIP再抑制濾過性病毒
    mRNA之轉移。

    目前有很多種干擾素誘導物可誘導干擾素之釋放,如濾過性
    毒本身(DNA或RNA viruses)、微生物(Chlamydiae,
    Rickettsiae),某些濾過性毒之double-stranded RNAs、
    微生物抽取物(bacterial endotoxins、exotoxins、
    toxoids、tuberculo-proteins)、黴菌之抽取物(如
    statolin及helenine分別為從Penicillium stolonigerum
    及Penicillin guniculosum取得之double stranded RNAs,
    可能因黴菌受濾過性毒感染而發生)、植物抽取物(如從
    菜豆kidney bean取得之phytohemaggultinin, PHA)、
    一些合成物質(tilorone, CP-20, 961、dextran sulfate
    、polymethylacrylic acid、polyvinylsuigate、poly IC)
    ,上述干擾素誘導體的效價不同,而且副作用顯著,免疫
    增強劑Poly IC就具有細菌內毒素之毒性(發高燒、心血管
    系統休克)、對胎兒有毒、引起系統性狼瘡、胸腺破壞等
    副作用,所以臨床應用有很大的限制。疫苗,如肝炎疫苗
    、BCG疫苗自然是免疫增強劑。

  (2)促使將肝毒代謝為較極性的代謝物,而將之排泄出體外。
    如glutathione對acetaminophen之解毒作用。

  (3)抗壞死劑(antinecrotic agents):
    藥物若能阻止肝細胞的壞死則是一種非特殊性
    (non-specific)抗肝炎藥,是目前最有發展前途的一類藥物。

    (a)作用於肝毒初級作用的藥物:
      如抑制化學物質被活化為有毒物質的藥物,阻斷毒素之
      作用點如phalloidin主要是作用於漿細胞膜(plasma
      membrane)內的actin而與之結合,而一些物質如trypsin、
      biliary salts、rifampicin、silymarin也會阻斷這種結合。

    (b)作用於第二階段作用點的藥物:
      保護大分子使其免受自由基等親電性物質的侵害。
      Glutathione能夠阻止paracetamol(acetaminophen)
      引發的肝炎就是因為它能與quinonimine
      (N-acetylimidoquinone)結合,quinonimine被認為
      是親電性而具毒性作用的paracetamol之代謝中間產物
      。而抗氧化劑,如α-tocopherol、N,
       N’-diphenyl-p-phenylenediamine,會減少CCl4在
      細胞膜之不飽和脂肪酸所引起的脂質過氧化反應。

    (c)增加細胞扺抗力的抗壞死劑:
      一些蛋白合成抑制劑如cycloheximde、dactinomycin
      由實驗證據顯示能降低CCl4對肝的毒性,但並不阻止
      脂質過氧化的過程。

    (d)抗脂肪變性劑(antisteatosic agents):
      Choline可幫助脂質的代謝使其排出體外,methionine
      可解除ethionine的毒性而減少脂肪變性的發生。

    (e)抗發炎劑(antiinflammatory agents):
      如腎上腺皮質素(中藥甘草因含有化學結構似腎上腺皮
      質素的甘草酸而可能亦有類似作用)。

    (f)組織再生促進劑
     (agents stimulate regeneration processes):

      各種適量的維他命,或肝抽取物均有助肝組織的再生。

    (g)抗纖維化劑(antifibrotic agent):
      如秋水仙素(colchicine),D-penicillamine可抑制
      細胞的分裂而減少肝臟之纖維化。

由於國人患肝炎特多,所以國內的醫事工作人員必須大力在肝炎的流
行病學、病理、治療學、新藥的發展投入。




健康講座之五 如何保肝?談肝毒及其解毒劑中藥經常複方組成,在已患肝炎而肝功能減退
之下,使病人再服用大量之不知成份或可能含
有毒性外物,則反而增加肝臟之負擔。

所以找出中藥之藥效成份,確定它的安全範圍
(治療指數),研究它的作用原因及在生物體
內的命運為國內生藥學家、藥理學家、藥物化
學家當前急務植物藥最大的問題是其品質會隨
產地、土壤、雨量、陽光、採收時間、貯存條
件、炮製與抽取方法而變化。



自1980年代末期,科學證明印度草藥葉下珠在臨床上有治療乙肝之作
用,國立中國醫藥研究所也從事一系列研究,最大問題仍然是印度、
台灣、大陸的植物品質無法一致,甚至有不少人自行服用草藥,而有
嚴重腹瀉、脫水、及體內電解質不平衡的急性毒性作用。



本文作者【廖鳳圖整理】

本文由【中時晚報】提供

最後編修時間: 2019-05-16 09:23:15.0

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