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新致血癌機轉 榮登「自然」期刊

林口長庚醫院血液腫瘤科施麗雲教授二十多年來從事於血液惡性疾病的診治和研究工作。近年來並建立功能完善的分子生物學診斷實驗室,對各種血液惡性疾病基因異常作系統性研究,成果達到國際水準。

施教授亦與數個國際權威機構合作,有優異的研究成果。最新的成果是與日本東京大學小川誠司(Seishi Ogawa)教授團隊合作研究,發現一個新的致癌分子生物機轉,可引發骨髓造血不良症候群或骨髓增殖症等造血系統的癌症。

施教授指出,在人類第十一對染色體上有C-CBL基因,是一個抑制癌症的基因。研究團隊發現:當十一對染色體上的對偶基因,同時發生定點突變或小段缺損時,此變異的C-CBL基因反而獲得新的功能,竟變成致癌的基因,就像從保護者變成加害者。經各種基因功能檢測和動物實驗,證實此項重要的發現。

此論文已發表於2009年8月13日之「自然」(Nature)期刊,是全世界最頂尖的科學期刊。施教授為本論文的共同第一作者及共同通訊作者。

發現一個新的致血癌機轉:原是抑癌的C-CBL基因突變獲得功能竟成為致癌基因
「骨髓造血不良症候群」和「慢性髓系單球系白血病」都是急性骨髓性血癌的前期病況,兩者佔長庚醫院成人骨髓性惡性病的13%。這兩種病況都可演化為急性骨髓性血癌;其間複雜的致癌機轉,是國際學界努力研究的主題。

林口長庚醫院血液腫瘤科施麗雲教授,多年來研究骨髓性血癌的基因變異。近年來與日本東京大學小川誠司(Seishi Ogawa)教授和美國加州大學洛杉磯分校的Koeffler教授合作研究,藉由單一核苷酸多形性陣列(SNP arrays)技術,分析了222位骨髓造血不良症候群和慢性髓系單球系白血病病人骨髓細胞的全基因變異。研究團隊發現70位病人有後天性的特殊基因變異,其染色體之片段非由雙親傳來,而由雙親之一傳來,稱為後天性單親雙基因(acquired parental disomy, aUPD)。當此段染色體帶有抑癌基因突變或致癌基因時,就易產生癌症。

後天性單親雙基因最常發生在第十一對染色體的長臂上。研究群進一步做核苷酸定序分析,發現在第十一對染色體長臂有後天性單親雙基因者,88%有C-CBL基因突變,此突變多發生在慢性髓系單球系白血病病人,且其大部份骨髓細胞染色體上的C-CBL對偶基因,均呈現同樣的突變,而非短缺正常的基因。

C-CBL基因轉譯合成C-CBL蛋白,它是一種泛素(ubiquitin)連結酵素(ligase),可將廣泛存在於細胞的泛素,連結於細胞膜上已活化的細胞生長激素受體,後者經多個泛素連結後,就會進入細胞內並被裂解,使酪氨酸激酶(tyrosine kinase)受體活化後之訊息傳遞適可而止,進而抑制細胞增生,因此有抑制腫瘤生長的功能。

研究顯示:剔除C-CBL基因的小鼠,會產生造血細胞增殖。研究團隊也發現帶有BCR-ABL致癌基因的轉殖鼠,若剔除了C-CBL基因,會加速急性血癌的發生。這些結果顯示C-CBL基因是抑癌基因。突變的C-CBL蛋白,抑制了造血細胞之生長激素受體與泛素結合的能力,並使酪氨酸激酶受體的活化時間延長和造血細胞增殖。剔除C-CBL基因的小鼠造血細胞,轉殖入突變的C-CBL基因時,對各種造血生長激素的反應增強,血液細胞繁殖會極度增加。若同時轉殖入正常和突變的C-CBL基因,則對造血生長激素的反應減弱,細胞繁殖程度比全為C-CBL突變基因時降低。這些研究揭露了突變的C-CBL基因潛藏的致癌性質:在沒有正常的C-CBL存在時,突變的C-CBL會獲得功能,而導致造血細胞不當繁殖。

本研究發現:突變的C-CBL,會獲得新功能,而有致骨髓系血癌之潛力,此與正常C-CBL基因為抑制癌症,正為相反。C-CBL基因突變在骨髓系血癌是一種新發現的致癌機轉。由於持續的酪氨酸激酶活化的訊息傳遞,是許多種癌症的特性,檢測其他癌症是否也有C-CBL基因突變,將是值得探究的課題。對於目前並無有效治療的慢性髓系單球系白血病,將來很可能發展以C-CBL基因突變為標靶的治療。


本文作者【林口長庚醫院血液腫瘤科 施麗雲醫師】

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