乳癌復發時需要再切片嗎?

台灣女性乳癌的發生率在最近10年來逐年增加,依據衛生署的統計,民國96年共有7502婦女不幸罹患乳癌。如包括原位癌則高達8304名。乳癌的發生率在國人的癌症發生率中,雖只佔第4位,但在女性中已變成第一位,國民健康局近年來致力於乳房篩檢,希望達到「早期診斷、早期治療、完成治癒」的目標。然而即使早期的乳癌,仍然有30∼40%會復發,少數病人可能長達5∼10年才復發,復發時是否需要做切片檢查,成為重要的討論課題。


如同多數癌症,乳癌是具有多差異性(Heterogeneity)的癌症。即包括數種亞型,乳癌的治療和其本身的生物標記有很大的關係。其中,最重要的生物標記為判定荷爾蒙受體(ER、RR)及人類上皮生長因子的II型(HER-2)受體表現是陽性或陰性,再根據這些標記 將乳癌分成管腔細胞A型、B型、HER-2陽性型及三陰性型等,而依據此分類,治療方式不同預後亦不盡相同。例如荷爾蒙陽性的乳癌病人除化學治療外,還有荷爾蒙藥物可以選擇。而HER-2陽性的乳癌病人還可以使用標靶藥物,如賀癌平(herceptine®)或Lapatinib(Tykerb®),以增加化學治療的療效。這些標記的表現與否,可以影響臨床醫師決定如何選擇對抗乳癌的治療策略。


乳癌復發時是否需要再做切片檢查?
在臨床上常會遇到一個很重要的問題:乳癌的病人如果有一個新的轉移,此轉移部位生物標記的表現,是否和原發病兆的表現相同,有沒有需要重新做切片?以前一些醫師認為復發後還是需要再做切片檢查,他們主要是依據一些小型的研究顯示,約有29%(17.79-55.0%)的機會,原發部位和復發部位的生物標記會有不一致的現象。不過,多數醫師持反對的意見,他們認為這些研究樣本數都非常少,且都是回溯性分析,所以在以往一般臨床治療仍是以原發部位的生物標記表現為主,並沒有要求一定要在轉移部位再做一次切片。


然而,這個爭論的問題在今年獲得了解答。在2010年美國癌症醫學會中,學者Amir等人發表了3篇針對此問題所做的大型研究,希望能回答要不要再做切片的疑惑。


第一篇是由Amir等學者在英國及加拿大所做的前瞻性研究,共收集了271位病人。在這些病人中,發現有12%病人原本荷爾蒙受體在原發部位是陽性,但在復發後轉移部位荷爾蒙受體變陰性;另外有14%的病人剛好相反,即原發部位的荷爾蒙受體是陰性,復發部位卻是陽性。在HER-2表現上也有類似的發現,有4.6%的病人原發部位是陰性,但復發部位是陽性;另外有12.5%的病人則是原發部位是陽性,復發部位則顯示陰性。更重要的是,有15%的病人會因為復發切片的檢查而改變治療的方法。


最後一篇是Larlsson等學者在瑞典所做的研究,顯示在477位有復發的乳癌病人中,有高達36%病人原本荷爾蒙受體在原發部位是陽性,但在復發部位荷爾蒙受體變陰性;而有22%的病人原發部位的荷爾蒙受體是陰性,復發部位卻是陽性。


為什麼腫瘤原發部位與轉移部位表現出不同的生物標記?
會造成原發部位及復發後轉移部位,生物標記表現不同的原因目前並不是非常清楚,但在年會上專家們有提出幾個可能的原因:

1.不同的方法檢測:近幾年來生物標記檢測方法日新月異,因時間的差異,有時會使用不同的檢測方法,所以會造成不同的結果。不過,Karlsson等學者在學會上所發表的研究中,是把舊的原發部位和新的轉移部位的病理切片,同時用相同的方式染色,其結果仍是發現原發部位及轉移部位生物標記的不一致性,所以無法僅用此原因來解釋這種現象。

2.組織固定時間不同:在2009年,Khoury等人就發現延遲組織福馬林固定的時間,會減少乳癌組織生物標記的表現。換句話說,從組織切片到福馬林固定的時間越久,荷爾蒙受體陽性的比例就越低。而原發部位腫瘤的切除和轉移肝切片檢查比較起來,肝切片能更快的福馬林固定。所以這能部份解釋復發的病兆,荷爾蒙受體表現能從陰性變陽性。但這種說詞也不能解釋全部現象,因為復發的病兆也有陽性變成陰性的。

3.腫瘤的差異性(heterogeneity):在之前的研究顯示,若用基因體分析腫瘤,可以發現即使是在同一塊腫瘤中,基因表現就會不盡相同,有些部份癌細胞比較不會轉移,有些癌細胞則傾向淋巴或遠端轉移。所以,原發部位及轉移部位的癌細胞它們的基因表現可能不一樣,表現的生物標記也可能不同。

4.治療選擇的結果:病人的治療會根據原發部位的生物標記來治療,包括本篇文章前面所提的荷爾蒙治療及標靶治療。大部分腫瘤會被這些治療殺死,但少部份腫瘤可能對之前治療有抗藥性(因缺少生物標記)而能存活下來,甚至有機會轉移到別的器官去。這也能部份解釋腫瘤的生物標記原本是陽性,轉移後卻變成陰性的原因。

5.腫瘤組織的大小影響生物標記表現:原發部位的腫瘤通常都是經過開刀處理的,所以腫瘤組織比較大,能更客觀的評估其腫瘤生物標記的分布狀況;反觀轉移部位的腫瘤組織,像是肝轉移或肺轉移,通常都是用針做切片檢查。標本通常都非常小,有時不能正確的表現出真正的生物標記表現。


根據美國癌症醫學會這3篇研究,我們知道將近有1/3的病人,原發部位及轉移部位的生物標記會有所改變,其中又有將近12-15%的病人會因為生物標記的改變,而必須改變治療方針,然而病人的整體預後是否會因改變治療方針而有所改變,仍有待後續研究證實。所以現在的觀念是乳癌病人若不幸發生乳癌轉移或復發的新病兆,是可以考慮再做切片,並重新做生物標記的檢查,以確定後續的治療方法。

本文作者:台北榮民總醫院 血液腫瘤科 陳明晃醫師

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