文�長庚醫院名譽院長、長庚大學婦產科教授 黃國恩
過去醫界一致認為，荷爾蒙補充療法（Hormone Therapy, HRT），不僅可以有效減輕或治療婦女更年期時的症狀與疾病，同時能夠預防心血管疾病，改善婦女生活品質，甚至延長壽命。然而近幾年來，對於HRT的臨床效益卻出現了不一樣的聲音，爭議的來源是一篇發表在2002年7月《JAMA》的Women’s Health Initiative（簡稱WHI）研究報告。
WHI研究是由美國國家衛生研究院（NIH）主持的大型隨機研究，研究發現，更年期婦女長期接受HRT（conjugated equine estrogens和medroxyprogesterone acetate合併使用）治療，會提高乳癌、心血管疾病和中風等疾病的風險，因而提早在5.2年時中止研究（原本為期8年）。
WHI的研究結果一出，引起了醫界與一般大眾的高度關注，廣泛討論HRT所帶來的利與弊。從1995年開始，台灣接受HRT治療的婦女人數即不斷攀升，至2001年達到最高峰，預估當時停經婦女人數約230~250萬人，約佔總人口的10%，使用HRT的婦女比例可能達26~27%。自從WHI研究發表後，HRT使用率即大幅降低，估計約降至16%，影響不可謂不大。
WHI研究結果之我見
然而，在WHI研究中，不論是研究設計或結果方面，有多處仍有待商榷。首先是HRT雖然有其風險存在，但相對來說風險極低，該研究觀察到乳癌風險增加現象並非十分顯著，乳癌發生率約為每一萬人增加8人。
另外，WHI研究的研究對象，在進入研究時的平均年齡為63歲，到了中斷研究時已將近70歲，反觀目前絕大部份使用HRT的婦女，年齡多在4、50歲左右，WHI受試婦女所產生的副作用，不一定能完全代表大多數接受HRT的婦女。除此之外，更年期早期的婦女有較多且較明顯的停經症狀，包括熱潮紅、盜汗、心悸、陰道萎縮等，WHI研究中也缺乏HRT改善這些更年期症狀效益的評估。
WHI研究中另一項針對子宮切除後的女性接受HRT的追蹤分析，則和WHI研究結果產生分歧。該報告於2006年發表，指出切除子宮的婦女單獨使用雌激素（conjugated equine estrogens）持續長達7.1年，不但並未增加乳癌發生率，甚至有減少的趨勢。由此可見HRT之所以會增加乳癌風險，黃體素似乎是主要原因。
低劑量荷爾蒙療法
台灣更年期醫學會在1995年創立，由本人擔任第一屆理事長。早在當年我們即已認為，就體形而言，東方女性較西方女性嬌小，低劑量HRT對於體型較小的台灣女性或許是可行的方向。我們針對低劑量HRT著手進行研究，當時臨床上最常使用的劑量為結合型雌激素0.625毫克，我們比較較低劑量（0.3毫克）和臨床劑量（0.625毫克）結合型雌激素在骨質流失方面的差異，果然發現只需每日0.3毫克的結合型雌激素，更年期婦女的骨質在第1年和第2年均有增加。
後來陸續有不少研究提倡低劑量HRT的臨床運用，證實雌激素的最低有效劑量為0.3毫克，便能夠緩解更年期症狀，預防骨質舒鬆。我們的研究可謂領先群倫，引領低劑量HRT新趨勢。更重要的是，搭配的黃體素（Medroxyprogesterone acetate, MPA）劑量較低，從原本為5毫克降至1.5毫克，因為從研究已知，導致乳癌風險上升的元兇很可能是黃體素，所以黃體素劑量越低越佳，只要劑量足以避免子宮內膜增生，預防子宮內膜癌發生即可。可以預見，低劑量雌激素和黃體素，將是未來HRT的趨勢，尤其是對於台灣更年期婦女而言，低劑量HRT更適合台灣婦女。
亞洲婦女荷爾蒙治療指引之緣起
有鑒於累積了大量的荷爾蒙療法研究證據，亞太地區人種有別於西方白種人，婦女更年期症狀和西方婦女也有所出入，北美洲、拉丁美洲、歐洲和國際更年期醫學會，更紛紛制定各自的荷爾蒙治療指引，亞太地區的醫學界也感到有必要制定屬於自己的荷爾蒙治療指引。
2005年9月，13位來自亞太地區10個國家婦產科與更年期醫學的專家學者齊聚泰國曼谷，舉行「亞洲婦女更年期專家會議」。會前每位專家事先收到37個問題，每個問題給予5種不同程度同意或不同意的回答。集合所有與會者的意見後，將「強烈同意、同意和不確定」，歸類為贊成意見，將「不同意和強烈不同意」歸類為反對意見，根據此原則制定出亞洲婦女荷爾蒙治療指引，並於2006年正式發表在《Climacteric》。
亞洲婦女荷爾蒙治療指引的臨床助益
此治療指引是以過往研究證據為本，同時集合亞洲各地專家意見所得到的建議。有了此治療指引，如同一張大傘涵蓋HRT的所有重要面向，適用於一般更年期情況。我們希望此指引能夠帶給婦科醫師、家醫科醫師和醫療專業人員正確的荷爾蒙治療觀念。個人因素在HRT之中佔有重要地位，應視個別病患的需求，給予個人化的HRT治療，此指引亦提供一有用臨床參考資料，醫師可根據此指引和婦女朋友討論，以提供最佳的HRT治療選擇或方向。
在此須特別強調，處於更年期早期的婦女，是HRT最佳使用對象，在WHI研究中我們也可看到，HRT對於60歲以下的婦女副作用極低，乳癌和心血管疾病皆未增加。所以，對於更年期早期的婦女，HRT的治療效益遠勝於潛在風險。亞洲婦女荷爾蒙治療指引便明確建議，較年期且有症狀的更年期婦女，鼓勵其接受HRT的治療。
HRT未來研究方向
HRT目前臨床使用上的最大考量，便在於引發乳癌的危險性。關於台灣乳癌和HRT之間的流行病學資料，仍極為欠缺，我們在高雄長庚已進行了一些研究，分析有無使用HRT的婦女和乳癌的相關性，約收集了3萬多名使用HRT 6個月以上的個案資料，和2萬多名未使用HRT的婦女相比較，已經獲得初步正面的結果，大致而言，HRT持續使用6個月以上，並未發現乳癌發生有增加的現象。將來我們還會再結合其他地區長庚醫院的資料，一併加以分析。
亞洲婦女荷爾蒙治療指引中也提及，亞洲女性罹患乳癌的高峰年齡較西方女性低，深層靜脈血栓的發生率遠低於西方女性，心血管疾病也較少。與會專家一致同意，必須體認此種差異的存在，有待未來更進一步研究，以釐清對於HRT使用上的影響。
參考資料：
1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA 2002;288:321-333.
2. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL et al., JAMA 2006;295:1647-1657.
3. Darmasetiawan DTS, Haines CJ, Huang KE, et al., Climacteric 2006;9:146-151.
作者簡介：
亞太更年期聯會會長
長庚醫院名譽院長
長庚大學婦產科教授
台灣更年期醫學會名譽理事長
過去醫界一致認為，荷爾蒙補充療法（Hormone Therapy, HRT），不僅可以有效減輕或治療婦女更年期時的症狀與疾病，同時能夠預防心血管疾病，改善婦女生活品質，甚至延長壽命。然而近幾年來，對於HRT的臨床效益卻出現了不一樣的聲音，爭議的來源是一篇發表在2002年7月《JAMA》的Women’s Health Initiative（簡稱WHI）研究報告。
WHI研究是由美國國家衛生研究院（NIH）主持的大型隨機研究，研究發現，更年期婦女長期接受HRT（conjugated equine estrogens和medroxyprogesterone acetate合併使用）治療，會提高乳癌、心血管疾病和中風等疾病的風險，因而提早在5.2年時中止研究（原本為期8年）。
WHI的研究結果一出，引起了醫界與一般大眾的高度關注，廣泛討論HRT所帶來的利與弊。從1995年開始，台灣接受HRT治療的婦女人數即不斷攀升，至2001年達到最高峰，預估當時停經婦女人數約230~250萬人，約佔總人口的10%，使用HRT的婦女比例可能達26~27%。自從WHI研究發表後，HRT使用率即大幅降低，估計約降至16%，影響不可謂不大。
WHI研究結果之我見
然而，在WHI研究中，不論是研究設計或結果方面，有多處仍有待商榷。首先是HRT雖然有其風險存在，但相對來說風險極低，該研究觀察到乳癌風險增加現象並非十分顯著，乳癌發生率約為每一萬人增加8人。
另外，WHI研究的研究對象，在進入研究時的平均年齡為63歲，到了中斷研究時已將近70歲，反觀目前絕大部份使用HRT的婦女，年齡多在4、50歲左右，WHI受試婦女所產生的副作用，不一定能完全代表大多數接受HRT的婦女。除此之外，更年期早期的婦女有較多且較明顯的停經症狀，包括熱潮紅、盜汗、心悸、陰道萎縮等，WHI研究中也缺乏HRT改善這些更年期症狀效益的評估。
WHI研究中另一項針對子宮切除後的女性接受HRT的追蹤分析，則和WHI研究結果產生分歧。該報告於2006年發表，指出切除子宮的婦女單獨使用雌激素（conjugated equine estrogens）持續長達7.1年，不但並未增加乳癌發生率，甚至有減少的趨勢。由此可見HRT之所以會增加乳癌風險，黃體素似乎是主要原因。
低劑量荷爾蒙療法
台灣更年期醫學會在1995年創立，由本人擔任第一屆理事長。早在當年我們即已認為，就體形而言，東方女性較西方女性嬌小，低劑量HRT對於體型較小的台灣女性或許是可行的方向。我們針對低劑量HRT著手進行研究，當時臨床上最常使用的劑量為結合型雌激素0.625毫克，我們比較較低劑量（0.3毫克）和臨床劑量（0.625毫克）結合型雌激素在骨質流失方面的差異，果然發現只需每日0.3毫克的結合型雌激素，更年期婦女的骨質在第1年和第2年均有增加。
後來陸續有不少研究提倡低劑量HRT的臨床運用，證實雌激素的最低有效劑量為0.3毫克，便能夠緩解更年期症狀，預防骨質舒鬆。我們的研究可謂領先群倫，引領低劑量HRT新趨勢。更重要的是，搭配的黃體素（Medroxyprogesterone acetate, MPA）劑量較低，從原本為5毫克降至1.5毫克，因為從研究已知，導致乳癌風險上升的元兇很可能是黃體素，所以黃體素劑量越低越佳，只要劑量足以避免子宮內膜增生，預防子宮內膜癌發生即可。可以預見，低劑量雌激素和黃體素，將是未來HRT的趨勢，尤其是對於台灣更年期婦女而言，低劑量HRT更適合台灣婦女。
亞洲婦女荷爾蒙治療指引之緣起
有鑒於累積了大量的荷爾蒙療法研究證據，亞太地區人種有別於西方白種人，婦女更年期症狀和西方婦女也有所出入，北美洲、拉丁美洲、歐洲和國際更年期醫學會，更紛紛制定各自的荷爾蒙治療指引，亞太地區的醫學界也感到有必要制定屬於自己的荷爾蒙治療指引。
2005年9月，13位來自亞太地區10個國家婦產科與更年期醫學的專家學者齊聚泰國曼谷，舉行「亞洲婦女更年期專家會議」。會前每位專家事先收到37個問題，每個問題給予5種不同程度同意或不同意的回答。集合所有與會者的意見後，將「強烈同意、同意和不確定」，歸類為贊成意見，將「不同意和強烈不同意」歸類為反對意見，根據此原則制定出亞洲婦女荷爾蒙治療指引，並於2006年正式發表在《Climacteric》。
亞洲婦女荷爾蒙治療指引的臨床助益
此治療指引是以過往研究證據為本，同時集合亞洲各地專家意見所得到的建議。有了此治療指引，如同一張大傘涵蓋HRT的所有重要面向，適用於一般更年期情況。我們希望此指引能夠帶給婦科醫師、家醫科醫師和醫療專業人員正確的荷爾蒙治療觀念。個人因素在HRT之中佔有重要地位，應視個別病患的需求，給予個人化的HRT治療，此指引亦提供一有用臨床參考資料，醫師可根據此指引和婦女朋友討論，以提供最佳的HRT治療選擇或方向。
在此須特別強調，處於更年期早期的婦女，是HRT最佳使用對象，在WHI研究中我們也可看到，HRT對於60歲以下的婦女副作用極低，乳癌和心血管疾病皆未增加。所以，對於更年期早期的婦女，HRT的治療效益遠勝於潛在風險。亞洲婦女荷爾蒙治療指引便明確建議，較年期且有症狀的更年期婦女，鼓勵其接受HRT的治療。
HRT未來研究方向
HRT目前臨床使用上的最大考量，便在於引發乳癌的危險性。關於台灣乳癌和HRT之間的流行病學資料，仍極為欠缺，我們在高雄長庚已進行了一些研究，分析有無使用HRT的婦女和乳癌的相關性，約收集了3萬多名使用HRT 6個月以上的個案資料，和2萬多名未使用HRT的婦女相比較，已經獲得初步正面的結果，大致而言，HRT持續使用6個月以上，並未發現乳癌發生有增加的現象。將來我們還會再結合其他地區長庚醫院的資料，一併加以分析。
亞洲婦女荷爾蒙治療指引中也提及，亞洲女性罹患乳癌的高峰年齡較西方女性低，深層靜脈血栓的發生率遠低於西方女性，心血管疾病也較少。與會專家一致同意，必須體認此種差異的存在，有待未來更進一步研究，以釐清對於HRT使用上的影響。
參考資料：
1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, JAMA 2002;288:321-333.
2. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL et al., JAMA 2006;295:1647-1657.
3. Darmasetiawan DTS, Haines CJ, Huang KE, et al., Climacteric 2006;9:146-151.
作者簡介：
亞太更年期聯會會長
長庚醫院名譽院長
長庚大學婦產科教授
台灣更年期醫學會名譽理事長
本文作者：黃國恩教授
