結直腸癌K-ras基因檢測

隨著對腫瘤轉化分子機制認識的不斷深入，人們日益意識到腫瘤是一種遺傳性疾病，這個概念涵蓋了兩類結果相同的遺傳疾病： 第一類是由體細胞基因失調引起； 第二類與基因體易感性有關。在體細胞，腫瘤基因的失調打破了細胞增殖與細胞衰老、死亡之間的平衡，從而出現細胞不能正常凋亡、從爾細胞過度分裂增殖、細胞間通訊及相互作用受阻等現象，最終形成腫瘤。因此腫瘤的形成但是一個多步驟發生變化的最終結果，這一過程涉及腫瘤基因、腫瘤基因產物及負責其其調控的刺激信號和抑制信號等多種分子。

Ras 基因是最早發現的癌基因之一，是一個在真核生物中高度保守的多基因家族，這表明它們在細胞增殖中起著關鍵作用。Ras基因家族與人類腫瘤相關的特徵性基因有三種，即H-ras、K-ras 和N-ras，它們分別定位於11、12、1 號染色體。人類的ras 基因編含有89 個氨基酸，參與信號轉導。通常，這類ras 蛋白的活性形式與非活性形式處於動態平衡。如果ras 蛋白持續處於活性狀態就會出現持續信號轉導過程，最終發生細胞的惡性轉化。如果在ras 基因密碼子12、13、59 或61 處出現突變，則ras 蛋白很可能引起惡性轉化。正常的ras 基因也可因為過度表達而誘導惡性轉化。啟動的ras基因是很多人類腫瘤中最常見的癌基因之一，包括胰腺腺癌（90% 有啟動的ras 基因）、結直腸腺癌（50 ﹪ ）及肺腺癌（30﹪ ），腺癌表現為K-ras癌基因的突變，尤其是密碼子12 處的G-T 顛換。

近年來結直腸癌的發病率上升趨勢十分明顯，躍為國人死因第三名，全年新病人數節節上升中，根據統計，新案例超過一萬人以上，成為台灣目前新增人數最多的癌症。且每年有四千人死於結直腸癌。對結直腸癌的深入研究表明，特異的K-ras 突變（ 密碼子12 處的G-T 顛換）往往預後很差。

結直腸癌早晚期治療成效差異大，十年前病人只能接受化學治療，現除了化療還有標靶治療藥物可選擇，對結直腸癌患者來說，就算是第四期都有機會痊癒。若為一、二期癌症結直腸癌病人，即可用手術的方式切除治療，若診斷已是第三期，即癌細胞已局部移轉至淋巴腺，也有機會經手術治療而治癒； 然而，第四期，即癌細胞已遠處移轉至肺、肝或骨骼等器官，且無腸阻塞、穿孔或出血就，可以先行選擇化療併標靶藥物治療，有機會讓腫瘤縮小，即可以手術的方式切除治療。

目前治療結直腸癌，有核酸合成代謝拮抗劑5- 氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，由喜樹分離出之喜樹鹼經半合成反應製造出來的愛萊諾迪肯(Irinotecan) 及鉑金類抗癌藥物草酸鉑(Oxaplatin) 等多種化療藥物，以及抗血管內皮增生因子(VEGF) 的抗體Bevacizumab血管抑制劑、抗表皮生成因子受體（ EGFR）Cetuximab 表皮生長抑制劑等標靶藥物可供選擇。2008 第一項Ⅲ期臨床研究證實只有K-ras 野生型結直腸癌患者才可從抗表皮生成因子受體（ EGFR）Cetuximab 表皮生長抑制劑聯合化療的一線治療中獲益。K-ras 基因是野生型還是突變型，使傳統意義上的一種疾病被分成兩種獨立的疾病。K-ras 突變型結直腸癌患者約占40 ﹪，這類患者不能從抗表皮生成因子受體（ EGFR）Cetuximab 表皮生長抑制劑治療中獲益，反而徒增不良反應危險和治療費用。而其餘60 ﹪左右的K-ras 野生型患者就很有可能從這類藥物治療中獲益。

K-ras 基因檢測被寫入最新版(2008 年第3 版) 《美國國立癌症綜合網路(NCCN) 結直腸癌臨床實踐指南》。新指南傳遞兩條重要的資訊，一是所有轉移性結直腸癌患者都應檢測K-ras 基因狀態，二是只有K-ras 野生型患者才建議接受抗表皮生成因子受體（ EGFR）Cetuximab 表皮生長抑制劑治療。同時透過K-ras 基因檢測，事先知道哪些病人對標靶藥物效果特別好，讓醫師根據病患狀態來決定治療策略，是一種個人化醫療。這樣一來，治療轉移性結直腸癌不再隨機，不會浪費醫療費用，可為病患省下一筆數十萬元醫療費用，更不會耽誤病情。