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轉移性大腸癌BRAF V600E突變 新選擇雙標靶治療!為什麼需用2種標靶藥?

編輯/KingNet國家網路醫藥 吳儀文 文章授權刊登/癌症希望基金會

大腸癌發生率在台灣十大癌症排名中位居第2位,不過隨著醫療進步,整體存活率已大幅提升,即使是晚期轉移性大腸直腸癌中治療較具挑戰性的「BRAF V600E基因突變」也有雙標靶治療可作為治療新武器,不過BRAF V600E突變意味著什麼?為什麼會需要用到兩種標靶藥物以雙標靶治療呢?高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長王照元一一解答!

BRAF V600E基因突變大腸癌 在臨床上有哪些特徵?

在所有大腸直腸癌患者中,約8%帶有BRAF V600E基因突變,且女性病人比例較高。雖然其發生率低於常見的RAS突變,但這類型腫瘤通常預後較差、治療挑戰較高,因此臨床上需採取更精準且謹慎的治療策略。

高雄醫學大學附設中和紀念醫院院長王照元表示,在過去,這類病人一旦進入二線治療後,往往面臨較大的挑戰。具BRAF V600E基因突變的晚期大腸直腸癌,在臨床上常呈現以下特徵:
  1. 病程進展較快:相較於野生型(無突變)或其他基因突變型,整體預後通常較差,疾病發展速度也較快。
  2. 較易發生轉移:癌細胞常轉移至腹腔與腹膜。
  3. 治療反應受限:對傳統標準化療的反應有時較不理想,容易產生抗藥性,導致後續的治療選擇受限。

BRAF V600E基因突變晚期轉移性大腸直腸癌患者的臨床特色

BRAF V600E大腸癌如何治療? 什麼時候需雙標靶治療?

第一線治療:化療藥物搭配標靶
王照元院長說明,在確診初期,醫師多半會先使用高強度的化學治療搭配標靶藥物。這個階段的首要目標是盡快壓制腫瘤。然而,由於BRAF V600E的癌細胞生長較為迅速,這類病人在接受第一線治療時,常常會比較快出現疾病進展或產生抗藥性 。

BRAF V600E基因突變晚期轉移性大腸直腸癌患者的治療策略
第二線治療:雙標靶精準出擊,提升反應率與存活期
當第一線治療逐漸遇到瓶頸時,不必灰心,這正是「雙標靶治療」登場接力的最佳時機。全新的戰略是同時使用兩種標靶藥物(Encorafenib加上Cetuximab)進行上下游夾擊。王照元院長進一步指出,臨床數據顯示,這樣的精準打擊能大幅將治療反應率,並有效延長病友的存活期。

單一標靶藥物為何失效? 為什麼需要雙標靶治療? 

面對這項挑戰,科學家最初嘗試使用單一的BRAF抑制劑進行阻斷,結果卻出人意料地不理想。王照元院長解釋,這是因為人體癌細胞具備複雜的代償機制。當單獨使用BRAF抑制劑阻斷MAPK通路時,癌細胞會迅速啟動「備援系統」,透過上游的EGFR受體發出代償性訊號,繞過被阻斷的節點,繼續活化下游通路,導致治療失效。

這種複雜的「反饋活化機制」,使得BRAF V600E突變的大腸直腸癌治療一度陷入長期難關。要成功「關掉」癌細胞的生長開關,必須同時阻斷多個節點。基於上述機轉的認識,目前的標準治療策略已演進為「雙標靶療法」。
 
BRAF V600E基因突變晚期轉移性大腸直腸癌為什麼需要雙標靶治療?
王照元院長說明,全新的治療策略是同時使用BRAF抑制劑與EGFR抑制劑(抗 EGFR 單株抗體)。BRAF抑制劑可直接阻斷BRAF V600E突變所驅動的MAPK訊號傳導。然而在大腸直腸癌中,單獨抑制BRAF往往會誘發EGFR feedback activation,使訊號通路重新被活化。因此合併EGFR抑制劑可阻斷此回饋活化機制,使MAPK pathway得到更完整的抑制。

此種雙標靶治療策略已在大型臨床試驗BEACON CRC study中證實,可提升腫瘤反應率,並延長無惡化存活期及整體存活期。目前,此治療策略已獲NCCN與ESMO guidelines推薦,成為BRAF V600E突變型轉移性大腸直腸癌的重要治療選擇。

雙標靶治療有哪些副作用? 副作用會更嚴重嗎?

相較於傳統以化學治療為主的方案,雙標靶治療不需再合併細胞毒性化療,整體耐受性通常較佳。臨床常見副作用多為輕至中度,包括:
  1. 皮膚疹
  2. 腹瀉或腸胃道不適
  3. 疲倦與肝功能變化
王照元院長指出,這些常見副作用大部分都是可以透過藥物處理與控制的,極少出現像傳統化療那種嚴重的三級以上副作用(如白血球大幅下降、敗血症或心肌炎等)。整體照顧上相對簡單,能讓病友維持一定的生活品質。

BRAF V600E基因突變晚期轉移性大腸直腸癌雙標靶治療的副作用與照護重點

建議轉移性大腸癌做2基因檢測 有助訂定精準治療策略

面對BRAF V600E突變,王照元院長強調,「提早知道突變的狀態」是掌握治療契機最關鍵的一步。
大腸直腸癌為什麼要做癌症基因檢測?

目前治療指引建議,所有轉移性大腸直腸癌病人在確診初期即應接受RAS與BRAF V600E基因檢測。透過基因檢測結果,醫師可及早制定精準治療策略,避免在傳統治療效果有限時才被動調整,為病人爭取更長的存活時間與更好的生活品質。

轉移性大腸癌BRAF V600E突變 新選擇雙標靶治療!為什麼需用2種標靶藥?_圖7
王照元院長鼓勵病友,精準醫療的時代已經到來,即使面對過去被視為治療難關的BRAF V600E突變,只要善用新一代的雙標靶武器,依然有機會迎來轉機,看見生命的曙光。

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