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子宮內膜癌治療的新進展

子宮內膜癌是國人女性生殖道癌症中發生率排名第二位的惡性腫瘤,僅次於子宮頸癌。根據衛生署的統計,子宮體癌 (包括子宮內膜癌及其他子宮體惡性腫瘤) 每年的新個案數在民國八十四年僅315例,其後逐年增加,到了九十六年,新個案數已高達1165例,排名躍進女性癌症十大。子宮內膜癌多發生在停經後之女性,大部分病人其年齡分布在45-59歲之間,九十六年的發病年齡中位數是53歲。子宮內膜癌主要的症狀為停經後陰道出血或停經前之異常出血,絕大多數患者會因異常出血現象而就醫,因此70-80%的子宮內膜癌診斷時仍侷限在子宮內的第一期。早期治療的結果,與其他惡性腫瘤比較,有較高的治癒機會和存活率,由此可了解為何子宮內膜癌在國人女性生殖道癌症中的五年相對存活率最高,預後在各種婦癌當中最好。民國九十五年的統計資料中,子宮體癌發生率在女性癌症的排名為第八位,而死亡率卻為十名以外。

子宮內膜癌的組織學型態主要為子宮內膜樣腺癌( endometrioid adenocarcinoma ),約佔75-80%,預後較好,五年存活率81%。這種癌症的結構主要為子宮內膜的腺體細胞,有時在其中會出現鱗狀細胞成份,若腺體細胞與鱗狀細胞同時都有惡性變化,則稱為腺性鱗狀細胞癌( adenosquamous carcinoma )。乳頭狀漿液性癌(papillary serous adenocarcinoma)與亮細胞癌(clear cell carcinoma)則為較少見的子宮內膜癌,它們發生轉移的機率較高,預後較差,五年存活率分別為40%-60%與30%-75%。其他較少見的組織學型態還有黏液性腺癌、鱗狀細胞癌、未分化癌等。子宮內膜癌似乎源自兩種截然不同的致病機轉,其中與雌激素有關之子宮內膜癌稱為第一型(type I),惡性程度通常較不厲害。約10%的子宮內膜癌與雌激素無關,稱為第二型子宮內膜癌(type II),這類癌症通常細胞分化程度較差、子宮肌層深層侵犯的機率較大,組織學型態多為乳頭狀漿液性癌或亮細胞癌,預後較差。

子宮內膜癌的治療曾經歷經過幾次重大的變革。早期是以手術為主,手術的併發症和手術的死亡率往往使治療效益大打折扣。1935年代Heyman報告施行放射治療可以避免手術併發症,且不至於有手術的死亡率,立即被視為當時一種優於手術的治療方式,進而成為早期子宮內膜癌首選的治療法式。直到1970年代的初期手術技術進步,放射治療後再加上手術治療,是大多數醫學中心所用的標準方式。當時認為手術前使用放射治療可以減低手術時發現肌肉深層侵襲的比率,但例行照射也同時增加許多過度治療的情形,另外放射治療也會使在子宮以外的部份,包括主動脈旁淋巴結、骨盆腔淋巴結因而取樣變得困難。由於淋巴腺轉移與否是極為重要的預後因素之一,因此在1970年後,很多的醫學中心漸漸地改變了初步治療的方式,改以手術為先,術後再評估是否追加放射治療。這也促成了國際婦產科聯盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)在1988年以外科分期取代了以前的臨床分期,如果患者身體狀況適合,一般都應該接受完整的分期手術,藉由手術分期方式,可以分辨多重的預後因子包括:淋巴結轉移、子宮肌層侵襲深度、腹腔內轉移 (intraperitoneal implants)、子宮附件轉移、以及淋巴血管腔侵襲 (lymphovascular space involvement, LVSI) 等,做為後續治療決策的依據,也可以更準確地評估疾病的預後。2009年FIGO做了小幅的調整,更便於治療與預後的統計。

近來實證醫學是王道,部分治療仍存有爭議,在治療早期癌病時,淋巴結是否一定要例行摘除?摘除是否只是預後評估,還是確有治療的效益?兩側卵巢切除是否必要?附加放射治療的選擇與成效如何?全身性的化學治療角色在哪裡?以及治療後荷爾蒙補充的安全性等等,在在都需要累積更多的臨床結果和前瞻性的臨床研究加以評估,2009年4月在新加坡舉行的亞洲腫瘤高峰會議,集合了亞洲的專家探討子宮內膜癌的相關知識與訊息,研討最適合亞洲地區的子宮內膜癌治療共識。以下僅就子宮內膜癌治療的進展做簡單的論述。

分期手術
子宮內膜癌的標準分期手術至少應包括初步的外科探查,腹內集液細胞學檢查,腹內疑似病灶切除,及筋膜外全子宮切除(extrafascial hysterectomy)、兩側卵巢輸卵管切除、骨盆腔與主動脈旁淋巴結和網膜的取樣切除。完整的分期手術後,即可切開子宮體,看看子宮肌肉層受侵犯的情形,再經由冰凍切片配合肉眼判斷子宮肌肉層受侵犯的確切深度,如果超過1/2以上﹐則必須在骨盆腔和主動脈旁淋巴結做完整的摘除。對於細胞分化程度較差、組織學型態屬乳頭狀漿液性癌或亮細胞癌的高危險病例,預後較差,最好加上大網膜切除和淋巴結完整的摘除。分期手術也可以由腹腔鏡輔助完成,GOG(Gynecologic Oncology Group)針對早期子宮內膜癌(Stage I)比較傳統剖腹和腹腔鏡輔助分期手術,發現兩者合併症的發生相當,腹腔鏡輔助分期手術雖然耗時較長,但可縮短住院天數並有較好的術後恢復品質。Malur et al以隨機分組的前瞻研究結果認為,腹腔鏡輔助分期手術可以傳統剖腹相同的時間完成,不但合併症減少且摘取的淋巴結數目亦相當,追蹤後發現無病存活及總存活並無差別。腹腔鏡輔助分期手術只要技術純熟,目前已成臨床選項之一。如果在腹腔鏡之下明顯的發現子宮肌層已被穿透,有子宮外病灶或淋巴結已明顯轉移,則應改成剖腹手術,以便完整的清除病灶。第二期的子宮內膜癌的治療可採取修飾性的根除手術(Modified radical hysterectomy),加上兩側輸卵管卵巢的摘除,及骨盆腔及主動脈旁淋巴結取樣。如此可以減少許多放射治療後手術的合併症,手術後仍須追加放射治療。在部分第二期的病例,評估病灶擴展到子宮頸的狀況,施予子宮根除手術可以取代筋膜外全子宮切除附加放射治療,預後結果並無差別。

對身體狀況不允許手術的早期病人,放射線治療包括單獨體外放射線治療(external beam radiation) 或是合併近接治療 (brachytherapy),能提供長期的局部控制和延長病人的存活 ,單獨的近接治療對部分適合的早期病例亦已足夠。放射線治療可合併荷爾蒙治療。對於不適合接受放射線治療的病人,可以單獨給予大劑量黃體素治療。

淋巴結摘除
骨盆腔和主動脈旁淋巴結摘除是FIGO分期手術的重要部分,獲知淋巴結正確的診斷,可以準確地評估疾病的預後並做後續治療決策的依據。在後期的病患,將腫大淋巴結減積摘除,對於延長存活,確實有治療效益。在早期病例,對於是否應例行摘除骨盆腔和主動脈旁淋巴結就有不同意見。在回顧性的研究中發現例行骨盆腔淋巴結摘除達11或12個以上,可以改善早期病例的無病存活及總存活率,尤其對那些組織學型態不良和細胞分化程度較差的病例至為明顯。但另外兩個大型的隨機分組前瞻研究結果認為骨盆腔淋巴結摘除並無治療效益,未見無病存活及總存活率的增加。事實上在早期低危險病例,預後好,是否施予骨盆腔淋巴結摘除影響治療效益應極為有限,因此這個結論仍有商榷的空間。在沒有嚴重合併症的情況下,個人是非常贊成例行骨盆腔和主動脈旁淋巴結摘除做一個完整正確的分期手術。

卵巢切除
兩側卵巢輸卵管切除也是FIGO分期手術治療的ㄧ部分,由於子宮內膜癌大部分病人其年齡分布在45-59歲之間,此年齡多為停經後之女性,因此卵巢切除與否影響至微,然而面對愈來愈多的年輕病患,考慮保留卵巢,維持生育能力就成了目前不得不正視的重要課題。最近Shuster報告,40歲以前的早期卵巢衰竭和40-45歲的早發性停經的婦女,較易發生心血管疾病,神經疾病,精神疾病和骨質疏鬆症。因此在年輕的早期子宮內膜癌患者,有足夠的理由考慮保留卵巢。最近較大型的回顧研究也顯示,為早期子宮內膜癌患者保留卵巢並不影響病患的存活。目前TGOG(Taiwan Gynecologic Oncology Group)正針對此議題進行本國多中心的臨床病例回顧,屆時將會呈現本土的資訊,值得拭目以待。

附加放射治療
完整的手術分期治療已較例行術前放射治療大大減少了第一期子宮內膜癌病人(stage IA,G1, G2)附加放射治療的使用。是否給予附加治療,端看手術分期後所提供的病理訊息,配合臨床狀況評估出低風險,中風險和高風險的的病患來做為後續治療決策的依據。另外子宮內膜癌之復發風險因子包括:年齡大於60歲、腫瘤細胞分化不良、腫瘤侵襲子宮肌層深度達三分之一或以上、淋巴血管腔侵襲、及子宮頸基質 (cervical stroma) 侵襲,若有2項或以上風險因子的病人具有相當高的復發風險,其存活率呈現顯著降低,就需要附加治療加強治療效果。骨盆放射線治療包括骨盆照射和陰道近接治療,是子宮內膜癌首選的附加治療,研究顯示接受放射線治療可以明顯的減少疾病的復發率。另一回溯性研究亦指出在接受完整手術分期之第一期病人中,接受輔助性放射線治療者其骨盆局部控制較佳,但整體存活率並沒有改善。著名的PORTEC研究結果顯示遠處復發是區域治療失敗的最大原因,由於骨盆腔外照射會大幅增加急慢性合併症且沒有改善整體復發與存活的效益,其結論認為接受陰道近接治療就已經是足夠的輔助性治療。在一些難以決定是否需要附加治療的病例(stage I, G3;intermediate risk),Nabila 等人建議至少應加上放射治療,他把子宮內膜癌的復發稱作〝要命的復發(fatal recurrence)〞,也道出初步治療的重要性,非得慎重不可。

附加荷爾蒙治療
因為大多數子宮內膜癌是與雌激素息息相關的惡性腫瘤,理論上會對抗雌激素的黃體素有反應,採用荷爾蒙治療早自1961年就已經有所嘗試,到現在,黃體素的使用對早期子宮內膜癌並未見存活獲得改善。使用高劑量的黃體素治療到目前為止也不見得有更好的結果。對荷爾蒙治療有效的,多半是內膜癌細胞的雌激素受體、黃體素受體呈陽性者,當然也有少數效果良好的病例報告。對無法獲得有效治療的晚期或復發病患,黃體素治療毫無毒性,不失為一種支持治療的選擇。

附加化學治療
附加化學治療在已手術及放射治療後的子宮內膜癌病人,治療效益並不明確。另將病人隨機地接受全腹腔骨盆放射線治療或是接受doxorubicin 和cisplatin 化學治療以比較附加治療的反應,結果顯示接受化學治療的病人其無病存活率及整體存活率,都較接受放射線治療者,統計學上有明顯的提高,但是化學治療的毒性以及副作用較大,這是附加化學治療在子宮內膜癌受到的肯定。近來在具中風險的子宮內膜癌病患中,以隨機分組比較骨盆照射和化學治療(cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide),另有GOG以殘餘病灶<2cm的病例亦比較骨盆照射和化學治療(cisplatin+doxorubicin+ paclitaxel)。結果兩者都沒有增加存活的效益。附加化學治療在子宮內膜癌的治療上,仍不明確。

晚期或復發腫瘤的治療
第三期或第四期的子宮內膜癌,可能在手術前或術中被診斷出來,其治療計畫視臨床條件因人而異。晚期或復發的子宮內膜癌施予的放射治療對病人整體存活的改善並無明確的證據,因此全身性的化學治療或許為另一種可行的選擇。手術宜選擇適當的患者,應在避免併發症和死亡的情況下盡可能達到腫瘤減積並減輕如出血及腸道阻塞等症狀。放射治療可用於未曾照射過的患者,對於急性止血止痛亦有助益。

子宮內膜癌患者治療後的荷爾蒙補充
子宮內膜癌一直被認為是一個與雌激素相關聯的惡性腫瘤,因為擔心導致復發,所以對於已經治療後的病人,雌激素補充治療往往被視為禁忌。不過,雌激素補充治療對於這類有停經後症狀的病人而言,是否安全至今仍無定論,而子宮內膜癌病人在術後接受雌激素補充治療,是否有較高的復發率也仍未被證實。對於成功治療的早期子宮內膜癌病患,處方雌激素補充時,最好有充分的說明和替代選擇,讓患者了解風險與效益。

標靶治療
血管上皮生長因子vescular endothelial growth factor (VEGF)已在包括卵巢癌等許多腫瘤中被發現會增強腫瘤生長以及轉移。具有高風險因子的子宮內膜癌也有VEGF表現增多的現象。對於復發的子宮內膜癌病患以抗血管新生的標靶藥物Bavacizumab治療正成為臨床試驗的新方向。研究發現病患對於標靶藥物Bavacizumab的耐受度佳,使用Bavacizumab可以減緩癌細胞的生長。另外包括Epidermal growth factor(EGF). HER2/neu的標靶藥物也在積極地進行治療子宮內膜癌的臨床試驗。

結論
子宮內膜癌多數診斷時為第一期,早期治療的效果好,預後在各種婦癌當中最好。子宮內膜癌的初步治療為分期手術,是否例行施予骨盆腔淋巴結摘除仍有待進一步證實。骨盆放射線治療是子宮內膜癌首選的附加治療,而附加化學治療在子宮內膜癌的治療角色仍不明確。晚期或復發的子宮內膜癌以全身性的化學治療為可行的選擇。對無法獲得有效治療的病患,高劑量黃體素也是一種支持治療。對於已成功治療的早期患者,雌激素補充治療不宜被視為禁忌。實證醫學客觀地指引臨床上的方向,寄望未來有不斷的新證據釐清疑慮,發展新治劑,新療法,創造臨床治療的新進展。
本文作者:余慕賢 主任醫師

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