人類乳突病毒、子宮頸癌的關係

子宮頸癌是全世界婦女健康的主要殺手。人類乳突病毒（human papillomavirus; HPV）持續的感染是導致子宮頸癌的必要條件。子宮頸抹片檢查是目前篩檢子宮頸癌前期病變最好的方法，但根本的預防之道，應該是在尚未被人類乳突病毒感染前，就注射可預防子宮頸癌的HPV疫苗。

全世界子宮頸癌最常見的HPV致癌型別是16型和18型。在台灣及亞洲地區，52型和58型亦常見於子宮頸高度病變和子宮頸癌。人類乳突病毒的致癌分子機轉是病毒DNA嵌入宿主細胞的染色體中，嵌入後，病毒E2蛋白的功能消失而E6與E7蛋白大量表現。病毒的E6與E7蛋白質可分別和人類抑瘤基因產物—TP53及Rb蛋白質結合，使這些抑瘤蛋白質喪失功能，因而細胞生長失控，逐漸演變成侵犯性癌症。HPV 疫苗能防止HPV的感染，預期可降低65%~70%罹患子宮頸癌的風險，及預防罹患子宮頸癌、陰道及外陰之癌前期病變。子宮頸抹片檢查是目前篩檢子宮頸癌前期病變最好的方法，但根本的預防之道，應該是在尚未被人類乳突病毒感染前，就注射可預防子宮頸癌的HPV疫苗。

人類乳突病毒和子宮頸癌之流行病學

子宮頸癌在全世界婦女癌症中，排名第二位，在較落後及開發中國家，佔所有婦女癌症的第一位，約為20%；在已開發國家，佔全部婦女癌症的5%，尤其在美國，位居婦女癌症的第八位。台灣經濟雖然已經高度開發，但子宮頸癌的發生率仍然高居婦女癌症的第二位，每年仍出現約二千例新診斷案例，並有八百多位婦女死於子宮頸癌。流行病學證據顯示，人類乳突病毒的持續感染是導致子宮頸癌的必要條件 。一般婦女的HPV感染率約為10-15%，但是幾乎99.7%子宮頸癌組織都可以偵測到人類乳突病毒。在子宮頸癌形成之前，有一段病變時期。子宮頸癌的前期病變為子宮頸上皮內贅生。

學者R ichard提出，CIN可以分為輕度病變（CIN1）、中度病變（CIN2）及高度病變（CIN3）。在CIN3和子宮頸癌中，最常見的HPV致癌型別是16型和18型。雖然感染HPV的女性中，只有1%-5%會演變成惡性腫瘤，但是感染了致癌型的HPV，便屬於高危險群了，尤其是持續感染同一型HPV的人很有機會進展成CIN。已有CIN的人，感染了致癌型的HPV，發展成高度的CIN或子宮頸癌的機會則特別高。在CIN3和侵犯性子宮頸癌的子宮頸分泌物檢體中，有80%-90%的機率，可偵測到HPV DNA的存在，遠高於一般婦女正常子宮頸的HPV感染率。子宮頸在癌化過程中，一般從 CIN1進展到CIN2、CIN3，再演變成子宮頸癌，但未必所有的子宮頸癌都一定從CIN1開始，它可以在「CIN1-CIN2-CIN3-侵襲癌」中的任一點切入。這可能與感染的HPV 型別及宿主因素有關。

子宮頸的HPV 

感染至今已知至少有超過一百種的HPV。針對其致癌性，可將HPV分為「低危險型」與「高危險型」兩類，其中「高危險型」有HPV-16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73及82共18種型別。

不論是感染高危險型HPV或是低危險型HPV，目前的醫療技術均無有效的藥物可以治療。但不是所有感染高危險型HPV的人都會有CIN或子宮頸癌。婦女感染HPV，通常不是永久性的感染，多數不需要治療，大約有70%的感染者可以在2年內自行痊癒。但若持續感染高危險型HPV，子宮頸細胞便容易發生癌化，其中約有20-30%會形成CIN，但此時仍與子宮頸癌有一大段距離。如前所述，大部份的侵犯性子宮頸癌是由CIN慢慢長時間演進而來的，此過程一般需要五至十年以上的時間。

因此，HPV感染後會有三種結果：

（1）完全自然痊癒。這一部份佔了絕大多數。

（2）潛伏性感染。此時，病毒呈現潛沉狀態，不會複製，也不會隨著上皮細胞的剝落、稀釋而被排除掉。病毒雖然持續存在於細胞內，但不會對宿主細胞造成任何影響或傷害。

（3）在病患感

染的部位出現臨床及亞臨床病變。臨床病變是指很容易見到的病變，用肉眼即可辨識，如腫瘤、菜花、扁平濕疣等；亞臨床病變是指肉眼看不到的病變，需要藉由陰道鏡等儀器的放大，與輔助檢查才能發現。在病理組織切片下，可再進一步得到證明。有時候即使用陰道鏡放大或顯微鏡組織切片檢查，都找不到任何異常。

必須使用敏感的分子生物學技術檢測，才可以找到病毒DNA的存在。臨床或亞臨床病變可以痊癒或轉變為潛伏性感染。潛伏性感染的細胞也同樣可以痊癒，或經過長時間的靜止與潛伏後，又轉變為臨床或亞臨床病變。

子宮頸癌篩檢

使用已超過50年歷史的常規子宮頸抹片，可篩檢子宮頸癌，查出侵襲性子宮頸癌的發生。在台灣，30歲以上婦女3年內曾接受抹片檢查的百分比僅約50%，相較於歐美國家的80%仍低有一段距離。子宮頸癌抹片篩檢已大幅降低因子宮頸癌造成的死亡率。然而，大家對其效能仍有疑慮，因為子宮頸癌抹片篩檢存在高達30%的偽陰性。此外，它也不易檢測出常發生於子宮頸深部組織的腺癌。液體基薄層抹片於90年代問世以後，似乎已能改善傳統的子宮頸抹片。然而，該方法在技術方面有重大挑戰，例如殘餘的細胞殘骸在製作抹片的過程中會被處理掉。此外，由於細胞百分比非常小，陰性樣本需要重新篩檢。

HPV檢測可能成為子宮頸癌篩檢防治的輔助方法之一，若能配合抹片結果找出高危險群的病人加以密集追蹤，藉由仔細的採樣檢查，就有機會使子宮頸癌的前身—CIN現出原形，如此便能在子宮頸癌尚未發生之前，及早作出診斷以及採取相應的治療措施，使得到子宮頸癌的機會幾近於零。

HPV 疫苗與子宮頸癌的預防

由於目前的醫療技術仍缺少可以治療HPV感染的方法，而以往的子宮頸抹片檢查雖然是篩檢CIN最好的方法，但根本的預防之道應該是預防HPV的感染。安全的性行為與避免多重性伴侶是避免感染 HPV最好的方法，不過最近在世界各國都已經有HPV的疫苗上市，這對民眾來說，是另一種很好的預防方法。

目前在台灣上市的疫苗是默沙東藥廠的「四價HPV疫苗」，又稱「四價子宮頸癌疫苗」，商品名為Gardasil。其針對型別包含HPV-6、11、16及18。它是一種基因重組疫苗。疫苗病毒之L1是分別以基因重組酵母菌裡發酵產生，並且自行組裝成類病毒顆粒。每種型別的類病毒顆粒被純化，並吸附在含鋁佐劑，即非晶形鋁的羥基磷酸硫酸鹽上。該疫苗已在全球的59個國家上市，台灣衛生署是在2006年審核通過並上市。隨著四價子宮頸癌疫苗在國內核准上市，且美、澳、德、法等歐盟數國之衛生主管機關，將子宮頸癌疫苗列為女性推薦施打，甚至公費施打的項目，可見此疫苗的上市對預防子宮頸癌的重要性。葛蘭素史克藥廠的「兩價HPV疫苗」（Cervarix,GSK）已被歐盟核准通過，其針對型別包含HPV-16及18，2008年在台灣已核准上市。目前核准施打HPV疫苗的對象是12至26歲的女性。此疫苗為與HPV極為相似的空殼顆粒，稱為類病毒顆粒。它是不含病毒DNA的空外殼，能夠模擬病毒誘發抗體反應，卻不會造成HPV感染或引發與HPV相關的疾病。葛蘭素史克藥廠的兩價HPV疫苗所使用的佐劑是ASO4，可用來提高抗體的效價。

HPV 疫苗預期可降低65-70%罹患子宮頸癌的風險，及預防罹患外陰癌與陰道癌。預期降低35-50% CIN、陰道癌前期病變、外陰癌前期病變。預期降低 90% 俗稱菜花的生殖器疣。預期降低 97% HPV-16、18感染。然而，造成子宮頸癌的HPV型別中，有30%不被HPV疫苗的保護效益所涵蓋，所以已接受疫苗接種的女性仍可能受到這些病毒型感染。HPV疫苗乃用於預防而非治療。在尚未接觸過疫苗所含的HPV型別之前，接種HPV疫苗可提供很好的保護。HPV疫苗無法預防由非疫苗所含HPV所引起的疾病。如同其他任何疫苗，接種HPV疫苗可能無法完全保護所有的接種者。

總結

從全球子宮頸癌盛行率來看， 致癌型HPV-16、18、45、31是造成子宮頸癌的主要因素（80%）。在亞洲地區，包括台灣、中國、韓國及日本，則以致癌型HPV-16、18、58、52為最多。目前已有葛蘭素史克藥廠及默沙東兩家跨國藥廠投入子宮頸癌疫苗的研發，他們已上市的兩支疫苗可預防造成子宮頸癌的致癌型HPV-16、18之感染。在台灣，如果全面施打子宮頸癌疫苗，預估將可減少60%-70%子宮頸癌的發生。子宮頸癌疫苗配合子宮頸抹片篩檢將會是目前預防子宮頸癌的最佳方法。

子宮頸抹片檢查是目前篩檢CIN最簡單的方法，但根本的預防之道，應該是在尚未被HPV感染前，就注射可預防子宮頸癌的HPV疫苗，施打疫苗後，目前追蹤6年多的防禦力幾乎都可達100%。而已有過性行為的人，還是可以施打此疫苗來預防感染HPV。