乳癌已高居國人女性癌症死亡率的第四位，發生率則高居國內女性癌症的第一位。大多數乳癌病人在診斷後皆可以手術切除合併化療或放射治療甚至荷爾蒙的治療來達到良好的控制，但仍有少部分病人在初診斷時或在治療後某段時間發生遠處轉移。乳癌病人在發生遠處轉移後，平均存活期大約在二到二年半之間，但仍有少部分病人會有較長期存活的機會。病人在遠處轉移後是否會長期存活，一般與病人以前所接受的輔助性化療、無病存活期、轉移的主要位置以及病人是否已達到更年期和癌細胞上的荷爾蒙接受器、血液內乳酸脫氫酶（LDH）含量和內臟器官轉移侵犯的狀態等有關。
在轉移位置與病人預後關係方面，肝臟或其他軟組織的侵潤等是屬於預後較差的遠端轉移，而單純的骨骼轉移則是屬於預後較佳的遠端轉移。一般而言，惡性腫瘤發生骨轉移的機率約為25-100%，而發生長骨的病理性骨折的機率則約為10%。轉移性乳癌病人發生骨轉移的機率，在診斷後超過十年的病人當中每人每年約為1-2.8%，至於發生骨轉移的重要因素則與腫瘤病理及淋巴分化程度和組織學上的變化等有關。
2001年美國癌症學會曾報告了553,440例癌症死亡病例，發現至少2/3病人在死亡時皆會併發骨轉移，而發生骨轉移的主要癌症為肺癌及乳癌。由於乳癌病人發生骨轉移的機率非常高，因此，以下針對乳癌病人骨轉移的致病機制及治療方面最近的進展做一回顧。
乳癌病人發生骨轉移的機制
骨骼由於可提供一有利於癌細胞轉移著床發育和生長環境，因此乳癌病人一旦發生轉移時，骨骼是一常見的位置。癌症病人發生骨轉移的型式有兩類，最常見的則屬蝕骨性骨轉移，另一類則為骨增殖性反應。一般癌細胞轉移到骨骼，較常發生於血管豐富的地方，如脊椎骨、骨的近端、肋骨等。儘管如此，癌細胞轉移到骨骼並不僅是依血流豐富與否而隨機落腳生長即可，在轉移過程當中，是否發生轉移的結果乃決定在癌細胞的特性及骨骼內微環境內等因素。
Liotta及Kőhn等的研究報告指出，雖然30%骨骼轉移的發生是與該處的血流量有關，但是癌細胞本身所具有的特性及轉移位置的屬性則是相對最重要的因素，亦即癌細胞必須由其原發處脫離後，再侵入腫瘤的周邊組織，進入腫瘤內的微血管後，方能隨全身循環轉移。而在轉移時，癌細胞則須與該處的基底膜結合後，透過分泌一些蛋白融解酶，再侵入該處器官方能達到轉移的目的。骨骼內的癌細胞可藉著分泌一些小分子物質來刺激蝕骨細胞或透過癌細胞的直接作用，導致骨骼被侵蝕破壞。至於癌細胞所分泌的的小分子物質，最主要的有類副甲狀腺素蛋白(PTHrP)。
在動物實驗上若抑制老鼠PTHrP分泌時，可見到老鼠蝕骨性骨轉移的機率減少。一般PTHrP的分泌可被癌細胞的TGFβ刺激，換言之，發生骨轉移時，癌細胞在骨骼內可分泌PTHrP，透過生骨細胞內的NF-kβ接受器的活化(RANKL)來刺激蝕骨細胞活化達到蝕骨的作用。至於蝕骨細胞在蝕骨時，則可分泌TGFβ再回頭刺激癌細胞分泌PTHrP，達到一連串的分子化學變化，產生骨轉移的病變，臨床上讓病人發生骨痛、甚或病理性骨折的情形。當然，癌細胞除了分泌PTHrP外，也可分泌一些可溶性小分子，如IL-11，可刺激蝕骨細胞增生及抑制生骨細胞的作用。一些基質金屬蛋白酶(MMPs)也被指出在蝕骨的致病過程中扮演一些病理致病角色，而TGF-α, IL-1β, TNF, IL-6及一些血管內皮生長因子等，也被發現可刺激蝕骨細胞的增生導致蝕骨的變化。
總之，乳癌病人發生骨轉移涉及到一系列的癌細胞以及骨骼間的分子生化變化，骨骼來的生長因子，如TGFβ可增加癌細胞PTHrP的分泌，刺激蝕骨細胞的生長和活化，導致骨骼的破壞。至於其他因子，如IGF-1, IL-11, VEGF等，也在骨轉移上扮演一定的角色。因此，若能在這些分子生化變化過程當中著手新藥的研究，一定可在骨轉移的治療上達到突破性的發展。
乳癌病人骨轉移的外科治療進展
癌症病人骨轉移後發生病理性骨折的機率約為10%，至於在脊椎轉移後所引起脊椎不穩定的背痛約佔所有癌症病人的10%。因此，一旦癌症轉移到病人的骨骼後，將會引起病人背痛、高血鈣、病理性骨折及脊隨壓迫等症，而降低病人的生活品質和增加死亡率。過去三十多年來，因癌症診治的進步，以致病人即使在併發病理性骨折後其長期存活率仍有明顯的改善。目前對骨轉移治療的目的，乃在改善病人的疼痛、預防病理性骨折、改善病人生活品質及延長病人的存活期。至於什麼樣的處置是發生骨轉移病人的最合適治療法，則仍缺乏共識。
由於骨轉移治療的主要目的乃在改善病人的症狀，因此其療效必須與治療可能發生的併發症，以及是否能延長病人的生命等來作考量。對於末期癌症病人應盡可能避免過度的治療，因此，對於發生骨轉移時，外科治療的選擇勢必依據病人的存活期及外科治療的效果來作判斷。
德國Bőhn等的研究報告指出，病人若未合併內臟器官的轉移和發生病理性骨折，且其癌症診斷距離發生骨轉移時間若超過三年以上，病人在接受外科治療後一年的存活率為54%以上，三年的存活率也有27%；至於，發生脊椎轉移時，若以外科固定手術來治療，其局部失敗率為16.6%；但若轉移係發生在四肢及骨盆腔，而以注入骨泥的骨合成術治療時，其局部失敗率為3.6%，若以人工關節置換術治療時，其失敗率則為1.8%。一般乳癌病人從診斷到發生骨轉移的平均時間，依據Bőhn等的研究報告約為六年，而病人在發生骨轉移接受手術時的平均年齡約為57歲，手術後的平均生存時間則約為二年。而病人發生骨轉移接受外科手術的治療方法當中，如生物療法重建、骨骼合成重建法、人工合成骨內置換術等，則以接受脊椎穩定手術病人的預後最差。若病人的骨轉移為孤立性的轉移其生存期遠較多處轉移的病人來得長，而發生病理性骨折病人的生存期，則較未發生骨折病人為短。
由於乳癌病人在發生骨轉移時，仍可能會有相當長的生存期，因此對於病人發生骨轉移時，外科手術的使用不應被認為是醫療資源的浪費，骨泥的骨生成術、標準的關節置換術、脊椎體的置換術及人工脊椎的置入等，都可為病人帶來明顯的生活品質改善。至於長期的生物重建術，因可帶來較長的存活期效益，對一些預期會有更長生存期的病人，都是應該考慮的外科治療選項。
乳癌病人發生骨轉移的內科治療考量
乳癌病人發生骨轉移的機率在ⅢA，ⅢB及第四期時，每人每年的發生率大於3%，病人若在第一期時發生骨轉移的機率每人每年小於1%，而第二期病人則為1-3%間。若以病理組織學的方法，來統計第二期病人發生骨轉移的機率時，若病理組織分類屬於高危險群時每人每年骨轉移的發生率為3%，若病理組織分類屬於中危險群時，每人每年發生骨轉移的比率小於1%。因此，許多研究中心都在探討如何在病人未發生骨轉移前即開始預防骨轉移的發生。目前有13個臨床試驗的累積統計分析報告，比較了超過6,886例接受或未接受雙磷酸鹽預防的治療研究，結果發現兩組病人的死亡率、骨轉移率、病人的整體疾病復發率、遠端復發率及內臟器官的轉移率、或者局部復發率等，使用雙磷酸鹽與否並無統計上的差異。但在細分析當中，卻發現雙磷酸鹽當中的一種藥劑Zometa的使用，對乳癌病人復發率的降低，具有統計上的差異，可是在死亡率及骨轉移率方面，使用Zometa與否在統計上並沒有意義的差異。因此，即使在部分臨床試驗、動物試驗及實驗室內的研究皆指出雙磷酸鹽的使用，在早期乳癌病人方面可降低骨轉移及骨相關併發症的發生，但目前的共識上，仍認為雙磷酸鹽的使用，對早期乳癌病人的疾病進展過程並無助益。有一些研究指出雙磷酸鹽的提早使用，可減少病人因接受化療或荷爾蒙治療所導致的骨質疏鬆症和其相關的併發症。
目前臨床上使用雙磷酸鹽於惡性腫瘤病人發生高血鈣症，確可有效地降低病人的高血鈣症，已上市的雙磷酸鹽製劑，包括zoledronic acid, pamidronate, ibandronate, clodronate，皆已被證實對於乳癌病人發生骨轉移時，確可有效的降低病人的骨痛、病理性骨折的發生，以及減少病人因骨痛所需接受放射線治療的劑量，和病人因骨轉移所引起的骨相關疾病與致死率。可是雙磷酸鹽的使用，截至目前為止仍然無法延長乳癌病人整體的存活率，而且長期使用後應注意病人發生顎骨骨壞死的可能併發症。
目前對於雙磷酸鹽使用於乳癌病人預防或治療上的建議
對於一些更年期前病人因接受乳癌的積極治療，導致卵巢功能衰竭的早發性更年期以及在診斷時已屬更年期的病人，在接受術後輔助性荷爾蒙AI製劑治療者，由於是發生骨質疏鬆症的高危險群對象，因此病人除了應該在接受積極的抗乳癌治療時給予維生素D及鈣質的補充外，對於是否要給予病人口服或注射用的雙磷酸鹽製劑則應依病人發生骨相關併發症的風險來作判斷。一般認為，病人若骨密度檢查T Score小於-2.0、年齡大於65歲、BMI值小於20kg/m2、有家族股骨頭骨折史，個人在50歲後曾發生骨折或類固醇使用超過六個月以上時，則應考慮接受雙磷酸鹽治療的建議。
乳癌病人發生骨轉移的機率與病人的期別、淋巴及病理組織細胞分化的程度等有關。近三十多年來，由於對癌症轉移分子生化學的進展，以及癌症病人臨床照護品質上的改善，以致病人在發生骨轉移後，仍有相當長的存活期。因此，利用有效的治療來減少或控制病人骨轉移的發生，應可以有效地改善病人的生活品質，減少病人的痛苦，以及病人因骨轉移所發生的相關併發症和死亡率，甚至更可延長病人轉移後的存活期。
外科重建手術的進步，可減少病人骨轉移所帶來的疼痛和避免骨折所帶來的相關併發症，但外科重建手術治療是否能達到治療的目的，仍應合併內科的化學、荷爾蒙，放射甚至支持性療法的多科技團隊整合治療，方能達到真正治療的目標。目前對於骨轉移病人內科治療的方法，除了積極性的化學、荷爾蒙製劑的使用外，雙磷酸鹽藥劑口服或注射的使用，對於骨轉移性乳癌病人確可有效地改善及降低病人骨轉移的相關併發症甚或病理性骨折的發生，但對於病人的整體存活期仍然無法達到有意義的延長。
對於早期乳癌病人是否應使用輔助性的雙磷酸鹽來預防病人骨轉移的發生，仍然未達到共識。唯就一些已過更年期或早發性停經乳癌病人，在使用荷爾蒙AI製劑時，除了補充高鈣、維生素D外，應由主治醫師就病人發生骨轉移的風險來判斷是否給予雙磷酸鹽的輔助性治療。目前，有關早期乳癌病人使用輔助性雙磷酸鹽雖有一些證據指出其效益，但整體而言仍在臨床試用階段，希望不久的將來會有更多的臨床試驗結果，針對其療效提供更進一步的確切結論。
