罹患脂肪肝常見危險因子及其預後之文獻回顧及探討

本文曾刊登於台北市醫師公會會刊2007年第51卷第5期

在臨床上,脂肪肝並非是一個獨立的疾病,而是由多種不同病因所導致肝細胞內脂質﹝其中以三酸甘油脂為主成份﹞屯積過多的一種病理現象。在光學顯微鏡下,可以發現肝細胞內存有過多的「脂肪空泡」︰或許單純輕度脂肪肝不會呈現肝細胞壞死、炎症反應、纖維化甚至肝硬化的病理病灶,但在某些進行性脂肪肝病變中,亦可發生上述較為嚴重的病理及臨床變化。

事實上,在過去20世紀40年代以前,脂肪肝的診斷必須依賴肝穿刺的病理組織學檢查才能確定診斷。而在20世紀末期,隨著放射學以及影像學的發達,其中尤以腹部超音波掃描檢查廣泛的臨床使用後,在有經驗的胃腸肝膽胰科的專科醫師的操作檢查下,使得脂肪肝的診斷率高達95~96•8%。在臨床上,單純脂肪肝亦會存在於各種肝毒性損傷的肝疾病中,若能早期發現並及時治療,脂肪肝在衍生纖維化前,也能回逆並完全痊癒消失的。

基本上,「脂肪肝」在1970年代後才正式成為臨床上的疾病,在早期絕大部份的人們都將「脂肪肝」視為不會發生任何併發症的「良性肝疾病」;但根據近數十年的流行病學的探討,發現脂肪肝罹患者在經過十至二十年的自然病史中,肝臟亦會發生「脂肪性壞死」,竟有約30~40%的罹患者中的肝組織逐漸衍生纖維化(肝臟結疤)的病變,甚至其中亦有5~10%的罹患最後被診斷為「肝硬化」。

衍生脂肪肝常見的危險因子

雖然,以往咸認為女性較男性較易罹患脂肪肝,其主要是根據死後病理解剖的統計資料,認為在一般肥胖人口群中,女性與男性罹患脂肪肝盛行率之比為1•8:1,而在重度肥胖人口群中,脂肪肝盛行率女男之比更可高達3:1。事實上,由於近三十年來,腹部超音波掃描檢查之盛行,在臨床上則認為男女性罹患脂肪肝的盛行率是不相上下的。

肥胖

在眾多的臨床研究中,皆顯示脂肪肝的衍生與肥胖的程度有正向關係。事實上,根據流行病學的探討,60~80%的病態肥胖者會罹患脂脂肪肝;而在死後病理解剖中脂肪肝的發生率中,肥胖者高於非肥胖者有六倍之多。在肝穿刺病理組織中,亦發現超過四分之三的肥胖者存有肝臟脂肪變性或浸潤的病理現象。

在台灣地區某醫學中心的一項研究中,亦發現測定30歲以上873人的三酸甘油脂、身高、體重,並進行葡萄糖耐量試驗以及腹部超音波掃描檢查,結果發現身體質量指數﹝BMI﹞大於22者,其被定為預測脂肪肝的上限值。

同時,由日本一項對兒童脂肪肝與肥胖關係的研究中,亦發現BMI小於15時無脂肪肝,BMI在15~17•9之間者脂肪肝發生率則為0•2%,BMI在18~19•9之間者為6%,而BMI大於或等於20者的脂肪肝發生率為22•5%,由此結果亦顯示BMI與脂肪肝患罹患率間有著正向的關係。

在加拿大一項非酒精性脂肪肝的死後病理解剖資料中,亦顯示肥胖者中脂肪肝檢出率為18•5%,為瘦子檢出率2•7%的七倍之多,其亦發現脂肪肝的發生率與肥胖嚴重度有明顯相關,隨著體重的增加,脂肪肝的嚴重性也隨著增加。

在意大利一項對肥胖兒童的脂肪肝研究中,亦顯示在72例肥胖兒童中有53%被診斷為脂肪肝,更甚者其中有四分之一伴隨有肝功能異常現象。事實上,在常規的健康檢查中,亦不難發現被診斷為脂肪肝者中,其中肥胖者約佔80~90%。

所幸,脂肪肝罹患者在經過減重後,其脂肪肝的病理變或肝功能亦能恢復正常;亦即脂肪肝罹患者在給與低熱量飲食﹝少澱粉、少油脂﹞以及持續有恆運動,都能發現腹部超音波掃描檢查的脂肪肝嚴重度以及血清轉氨?亦隨著體重的減輕而能恢復正常;由此,亦可說明肝疾病是續發於肥胖以及高熱量飲食所導致的脂肪肝,其脂肪肝的病理變化也是可回逆的。

在某些肥胖者進行空迴腸繞道手術、胃部份切除術或小腸切除的外科治療,甚至某些另類療法的不當減重後,反而因蛋白質及熱量攝取不足,並導致維他命或氨基酸﹝尤其某些必需氨基酸﹞攝取的不足,使得載脂蛋白合成減少,使得三酸甘油脂代謝發生障礙,而衍生脂肪肝的併發症。此外,再加上腸道中某些非益菌的過度繁殖增生,製造出過量的脂多醣或內毒素,進而刺激肝臟中Kupffer cell釋放腫瘤壞死因子,其能直接或間接導致肝細胞發生炎症反應,亦無形中使得脂肪肝的病變加重。在某些研究中,亦指出肥胖個體在術後十五年後追蹤檢查中,竟有約百分之十罹患者,被發現存有不等程度的肝纖維化現象。因此,快速不正常的減肥,亦能衍生肝細胞的脂肪變性。

酒精

基本上,個體在長期多量飲酒後,較易導致肝細胞中過多脂肪﹝尤其是三酸甘油脂﹞的合成,使得脂肪異常屯積在肝細胞質內,如此不僅因而使得肝細胞質內微小生理構造衍生障礙,而酒精﹝乙醇﹞本身在經過由酒精脫氫?﹝ADH﹞的作用後所產生的乙醛亦會致使個體衍生某些代謝功能上的障礙,而進一步併發高乳酸血症、血糖異常上升、高尿酸血症,甚至誘使肝纖維化前驅物質﹝膠原蛋白﹞的增生;再者,乙醇本身亦會經由細胞色素P450?﹝﹝Cytochrome P450﹞的作用,而產生對肝細胞有害的氧自由基。此外,再加上長期多量飲酒所造成的消化吸收功能障礙,而衍生營養失調,使肝細胞再次受到加成的傷害。在臨床上,脂肪肝是酒精性肝疾病最常見的組織病理變化;而在非酒精性脂肪肝罹患者中,其所導致發生脂肪變性最常見的伴隨危險因子尚包括有過度肥胖、糖尿病、高脂血症、長期接觸有致肝傷害的有毒物質。

根據臨床經驗,個體長期每日攝取純酒量在60∼80公克之間,並持續十至十五年以上,其中約有百分之九十的個體,被發現有脂肪肝的併發症,而其中百分之十的飲酒者則存有酒精性肝疾病,甚至肝硬化的臨床症狀及表徵;而飲酒量在160公克以上者,則約有百分之四十會發生進行性的肝細胞損傷;因此,一般人每日飲酒量不應超過40∼60公克以上。總歸而言,飲酒者的脂肪肝發生率明顯著高於非飲酒者;而脂肪肝發生率與每日飲酒量亦成正向關係;此外,在肥胖者人口群中,其長期多量飲酒的脂肪肝罹患率亦明顯高於肥胖而不飲酒者,男性飲酒者亦較女性飲酒者易罹患酒精性肝疾病。而根據筆者過去的臨床研究,亦發現少量長期飲酒者易罹患出現脂肪肝,而長期酗酒﹝每日飲酒者在80公克以上﹞者則易導致脂肪肝及肝硬化﹝如表一﹞。

糖尿病

根據流行病學的探討,約有25∼75%脂肪肝存有不等程度的糖耐受性異常,而在糖尿病罹患者中亦有三分之一被告知有脂肪肝合併肝功能異常現象。糖尿病罹患者之所以較易併發脂肪肝,亦導源於高胰島素血症以及胰島素抗性之故,其會致使胰島素信號通路發生障礙,並導致細胞色素P450﹝Cytochrome P450,如CYP2E1或CYP4A﹞濃度增加而引起某些物質的代謝異常;此外,肝內脂質過氧化現象增加,使得肝臟細胞內三酸甘油脂的合成異常增加,而致使三酸甘油脂屯積在肝細胞內。再者,糖尿病本身亦會導致腸道蠕動發生障礙,而腸道蠕動減低更利於細菌的滋長繁殖,進而導致腸道通透性增加,使得個體吸收過多的內毒素,並刺激肝臟Kupffer細胞過度釋放TNF﹝tumour necrosis factor﹞,由此加速肝臟衍生脂肪變性。

事實上,II型糖尿病罹患著併發脂肪肝主要是由於其糖耐受性試驗異常、高胰島素血症以及胰島素抗性;因此,其脂肪肝衍生主要與血清胰島素濃度成正向關係,而並非由於高血糖的存在。

高脂血症

在日本一項研究中,指出不論男女性別其血清三酸甘油脂濃度與脂肪肝的嚴重度有密切相關。因此,高脂血症是引起脂肪肝常見的危險因素。理論上,高三酸甘油脂血症導致脂肪肝的機制較為複雜,但在脂肪肝罹患者中其血清三酸甘油脂異常上升者高達60~80%,而此類病患亦大多喜歡攝取高醣類飲食、含糖飲料,使得過剩的葡萄糖轉變為三酸甘油脂並貯存在肝細胞中。

致肝傷害藥物或毒物

基本上,有為數不少的藥物必需經由肝臟的代謝作用才能發揮其藥效,但或許也同時影響肝臟的正常生理功能;因此,對肝有毒藥物或物質亦是導致脂肪肝衍生的獨立危險因素,其絕大部份是因脂蛋白合成及排泄受到障礙。在臨床上常被認為能導致肝傷害的藥物包括有抗心絞痛藥物﹝perhexiline maleate﹞、抗癲癇藥物﹝sodium valproate acid﹞,抗結核菌藥﹝INH﹞,抗生素﹝四環素、金黴素﹞、抗心律不整藥﹝amiodanone﹞、雌激素、某些鈣離子括抗劑、含砷或鉛物質、抗瘧藥﹝amodiaquine﹞,抗癌藥物﹝methotrexate﹞,類固醇﹝內源性或外源性﹞、雌激素或tamoxifen﹝雌激素受體拮抗劑﹞、止痛劑﹝過量acetaminophen或cocaine﹞,甚至過量脂溶性維他命﹝尤其是維他命A、E﹞等等,其可經由阻礙脂蛋白的合成或代謝,或經由破壞粒腺體的結構,而衍生肝細胞的脂肪變性。

中心靜脈營養﹝Total Parenteral Nutrition,TPN﹞治療後

近些年來,在臨床上由於重症甚至癌瘤病案增加,而中心靜脈營養﹝Total Parenteral Nutrition,TPN﹞亦常被應用在治療方針上;根據臨床經驗,個體在給與完全中心靜脈營養注射兩周以上,其病理組織亦會逐漸呈現脂肪浸潤以及肝門脈周圍膽汁滯留的表徵。事實上,其真正形成機制尚不甚十分清楚,可能與某些微量營養素如膽鹼、牛磺酸、磷酸鹽缺乏有關;而細菌過度滋長繁殖亦有部份關聯。 基本上,肝臟脂肪病變最易發生在給予大量葡萄糖,而肝臟氧化能力不足之情況之下。某些文獻也報道,發現在使用靜脈內營養治療的個案中,約有15%的病人肝臟會併發脂肪變性、膽沙淤積甚至膽結石的形成,尤其是在起始治療後的1~2周內,接受高葡萄糖低脂靜脈內營養病患最常會發生。此外,在死後病理解剖統計中,亦指出如在臨終前幾周靜脈內輸注葡萄糖者脂肪肝發生率明顯高於未輸注者﹝59% vs 35%﹞。

病毒性肝炎後脂肪肝

雖然,罹患病毒性肝炎者﹝尤其是C型肝炎病毒﹞的病理組織切片中,亦發現有高達百分之五十的個案存有不等程度的肝脂肪浸潤病變;但其絕大多數是由於某些民眾一旦罹患肝疾病就有應大補特補的錯誤觀念,而由於攝取高醣高脂肪的飲食,致使過度熱量的攝取,不僅體重過度增加,血脂肪亦過度增高,再加上缺乏運動,則較易有衍生脂肪肝之虞。

其他因素

在臨床上,某些罕見疾病或病症如乳糜腹瀉症候群、Kwashiorkor﹝小兒惡性蛋白質攝取不足﹞、炎症性腸道疾病﹝潰瘍性大腸炎﹞、血清β脂蛋白缺乏症、銅代謝異常症候群、長期化學藥物中毒症候群、過速增重或禁食、腸道切除術、Wilson’s disease、Wolmam disease也會伴隨脂肪肝的合併症;因此,在常規的醫療診治作業上,亦應將上述病況列入鑑別診斷的參考依據中。

脂肪肝的自然病程及其預後

在臨床上,「預後」是指臨床醫護人員預測病患在疾病的自然病史中,可能會經歷的過程以及結局而謂之,其中主要包括判斷疾病的特定結果,疾病或許會呈現的某種症狀、病徵以及可能併發症的出現,並由此來決定正確的治療方針。事實上,疾病的預後通常也與診斷有關,正確的診斷有益於疾病預後的判定,因此正確的診斷是很重要的。由於脂肪肝本身就是一種多重病因所引起在臨床症狀差異極大的病症,因此不同病因所表現的臨床症狀、表徵及其預後也就不一樣了。

雖然,脂肪肝在臨床上通常被認為是一種良性的慢性肝疾病,但少數個案亦會併發肝性腦變病、肝腎症候群﹝腎衰竭﹞、低凝血?原血症甚至瀰漫性血管內凝血病變,嚴重者甚至會在數小時或數天內死亡,其死亡率亦高達30~70%;但若如能得到及時有效處理,其病情亦能迅速好轉。而某些「小泡性脂肪肝」易常呈現急性惡化的病況,甚至在臨床所表現的表徵與病毒所衍生的猛爆性肝炎相類似,但在病理學上則少見大塊性肝組織壞死的現象,這些病症包括有妊娠性急性脂肪肝、Reye氏症候群,以及某些毒物如四氯化碳、黃磷、四環素的中毒。

妊娠期急性脂肪肝如能及時中止妊娠,產婦的肝功能異常亦能迅速正常。

Reye氏症候群罹患又稱為腦病脂肪肝症候群者,主要發生在小兒及青少年的某種病毒感染症﹝其中包括有流感病毒、柯薩奇病理毒或ECHO病毒﹞中,或與合併使用 aspirin有關,其前驅症狀類似感冒,或許會出現水痘樣皮疹,但一旦出現顱內壓增加的腦病變﹝如頻繁嘔吐、劇烈頭痛、譫妄、痙攣、木僵甚至去腦皮質狀態﹞或猛爆性肝炎的急症,則其預後較差,極有可能因而致死。

大多數酒精性脂肪肝罹患者在絕對戒酒後,其肝細胞的病理病變就能逐漸消失,但罹患者亦有可能死於急性肝衰竭的合併症。

肥胖、糖尿病或高脂血症等所引起的「大泡性脂肪肝」,大多屬於慢性隱藏性疾病,由於其病程較長,而罹患者在出現臨床症狀及表徵時,或許已存有不等程度的肝功能異常,甚至肝臟纖維化病變;此類病患若能即時有效控制體重、降低血脂肪﹝尤其三酸甘油脂﹞或控制血糖,其肝脂肪變性亦能得以改善。雖然如此,由於此類病患常伴隨高血壓、動脈粥樣硬化的慢性疾病,因此患者的死亡原因大多取決於潛在性心血管疾病的惡化,而並非脂肪肝本身。

肝炎後脂肪肝的預後基本上是取決於病毒性肝炎本身的侵害,而長期肝內脂肪﹝尤其是三酸甘油脂﹞的屯積亦可能刺激肝臟衍生纖維化的病變,但脂肪肝在經過治療後,肝功能亦會逐漸恢復正常。在臨床上,約有30~50的C型肝炎罹患者存有不等程度的大泡型肝脂肪病灶,但脂肪病變程度對C型肝炎的自然感染病史並無太大影響,反之亦然。

某些兒童因嚴重營養不良﹝如Kwashiorkor disease﹞而導致的脂肪肝,其最終亦能衍生肝纖維化;在臨床上,或許會伴隨下肢水腫、腹水甚至生長遲緩,但較少進展為典型的肝硬化。此外,早產新生兒長期胃腸外營養所引起的脂肪肝,則可能衍生纖維化甚至肝硬化,最後亦會因肝功衰竭而夭折。

在臨床上,某些先天性脂質代謝障礙疾病如Wolmam disease是因個體缺少酸性脂肪?的一種體染色體隱性的先天性疾病,其本身疾病預後就已不佳,而一旦罹病兒出現肝脾腫大,則其存活期通常在三至六個月之間;其主要是由於膽固醇或三酸甘油脂過量屯積在網狀內皮系統的溶?體內,在臨床上亦發現嚴重的脂肪肝。此外,其他罕見先天性脂質代謝疾病如Niemann-Pick或 Gaucher disease亦會呈現脂肪肝的表徵,但其臨床症狀及表徵則取決於本身疾病的進展,前者大多數在二歲內死亡,而後者大部份的存活期約在6個月至一年之間。

肝豆狀核變性﹝Wilson病,一種先天性銅代謝異常疾病﹞的病程發展則取決於確診該病時所處的病況嚴重度。在臨床上,病患接受青黴胺﹝penicillamine﹞的治療,清除肝細胞內所屯積過多的銅離子,以避免其早期步入肝纖維化的結局;反之,個體在長期使用penicillamine之治療,亦要考慮藥物所帶來潛在性的肝毒性副作用。

事實上,酒精性脂肪肝在飲酒者絕對戒酒後,其預後大致上良好,但倘若罹患者持續飲酒,則必然會衍生肝纖維化而步入不可逆的肝硬化的悲劇。某醫學研究發現,酒精性脂肪肝一旦合併中央靜脈周圍纖維化,則最快會在不到二年內便會衍生肝硬化。根據美國臨床經驗亦發現,在酒精性肝疾病罹患者的四年追蹤檢查中,發現單純性脂肪肝患者的存活率約70%,酒精性肝炎及酒精性肝硬化的存活率分別為60%以及50%,而酒精性肝炎合併肝硬化的存活率則僅有35%,而酗酒者仍持續大量飲酒,則有半數左右會在數個月內死亡,其存活率真不如某些癌症罹患者。在一項亞特蘭大的研究報告中,亦指出單純酒精性肝炎患者﹝無纖維化病變者﹞的臨床追蹤檢查中,發現飲酒者如果持續大量飲酒,則其中有38%的罹患者會衍生肝硬化;而這些個體在戒酒後,其中僅有27%的個體的酒精性肝炎肝組織病理學變化恢復正常;由此可知,酒精性肝炎的組織學損傷恢復較為緩慢的主要原因與個體繼續飲酒有關。因此,戒酒才是使肝臟恢復康健之唯一途徑。



參考文獻


1.譚健民、吳昭新.脂肪肝之超音波影像診斷.台灣醫誌 85;45-53,1986.

2.譚健民、吳昭新.慢性肝疾病中之長期多量飲酒與B型肝炎病毒之相互關係.臨床醫學19:553-556, 1987.

3.Yang PM, Huang GT, Sheu JC. Mass screening of hepatobiliary disease by real-time ultraonography. J Formos Med Assoc 1986:85 1144-50.


4.Angelico F,Del Ben M,Conti R,Francioso S,Feole K,Maccioni D,Antonini TM,Alessandri C.Non-alcoholic fatty liver syndrome:a hepatic consequence of common metabolic diseases.J Gastroenterol Hepatol 2003; 18:588-594

5.Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis.Hepatology 1999; 30:1356-1362

6.Araujo LM, De Oliveira DA, Nunes DS. Liver and biliary ultrasonography in diabetic and non-diabetic obese women. Diabetes Metab 1998; 24:458-462

7.Assy N, Kaita K, Mymin D, Levy C, Rosser B, Minuk G. Fatty infiltration of liver in hyperlipidemic patients. Dig Dis Sci 2000;45:1929-1934

8.Bellentani S,Saccoccio G,Masutti F,Croce LS,Brandi G,Sasso F,Cristanini G,Tiribelli C.Prevalence and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy.Ann Intern Med 2000;132:112-117

9.Chitturi S,Abeygunasekera S,Farrell G,Holmes-Walker J,Hui JM,Fung C,Karim R,Lin R,Samarasinghe D,Liddle C,Weltman M,George J.NASH and insulin resistance:Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome.Hepatology 2002; 35:373-379

10.Clark JM,Brancati FL,Diehl AM.The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States.Am J Gastroenterol 2003; 98:960-967

11.Dixon JB,Bhathal PS,O'Brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease:predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese.Gastroenterology 2001; 121:91-100

12.Liu TY,Lu SN,Su WP,et al:Prediction of fatty liver from serum triglyceride levels and body weight indexes.Kao Hsiung I Hsueh Ko H sueh Tsa Chin,l990,6﹝6﹞:289-293

13.Dowse GK,Qin H,Collins VR,Zimmet PZ,Alberti KG,Gareeboo H.Determinants of estimated insulin resistance and beta-cell function in Indian,Creole and Chinese Mauritians.The Mauritius NCD Study Group.Diabetes Res Clin Pract 1990;10:265-279

14.Expert panel on detection,evaluation,and treatment of high blood cholesterol in adults.executive summary of the third report of the national cholesterol education program ﹝NCEP﹞expert panel on detection,evaluation,and treatment of high blood cholesterol in adults ﹝adult treatment panel Ⅲ﹞.JAMA 2001; 285:2486-2497

15.Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001; 21:17-26

16.Fan JG. Steatohepatitis studies in China. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2001; 9:6-10

17.Farrell GC.Non-alcoholic steatohepatitis:what is it,and why is it important in the Asia-Pacific region? J Gastroenterol Hepatol 2003; 18:124-138

18.Fong DG, Nehra V, Lindor KD, Buchman AL. Metabolic and nutritional considerations in nonalcoholic fatty liver. Hepatology 2000; 32:3-10

19.Giannini E, Ceppa P, Testa R. Steatosis in chronic hepatitis C:can weight reduction improve therapeutic efficacy? J Hepatol 2001;35:432-433

20.Haque M,Sanyal AJ.The metabolic abnormalities associated with non-alcoholic fatty liver disease.Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002; 16:709-731

21.Hultcrantz R, Gabrielsson N. Patients with persistent elevation of aminotransferases:Investigation with ultrasonography, radionuclide imaging and liver biopsy. J Intern Med 1993; 233:7-12

﹝編者註︰因篇幅有限,參考文獻眾多,不便一一刊載,有興趣的同仁可逕自向譚健民醫師索取 email:[email protected]


(本文著作權歸 譚健民醫師所有)



作者簡介:

宏恩醫院家庭醫學科主任

中心診所醫院家醫科主任

中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問

三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問

KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師

家庭醫學科(著重於臨床預防保健規劃工作)

旅遊醫學科(旅遊前的健康規劃)

老年醫學科(成年人慢性病的診治)

肝膽胃腸科(肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍)

保險醫學科(協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念)

罹患脂肪肝常見危險因子及其預後之文獻回顧及探討 | KingNet 國家網路醫藥 | Second Opinion
譚健民醫師(醫療服務網棧 www.98.to/tamkm)
本文作者:宏恩醫院 譚健民醫師

你可能還會喜歡...

參與回覆

    立即訂閱我們的電子報

    掌握最新健康消息!