在臨床上所謂的「脂肪肝」是指肝臟內所屯積的脂肪(主要是三酸甘油脂)的重量超過全肝臟重量的百分之五，或是在肝組織切片中超過百分之十以上的肝細胞呈現脂肪空泡變性的現象而謂之；而輕度脂肪肝是含脂肪變性的肝細胞少於33%，中度為介於33-66%之間，而重度則佔66%以上（1）。事實上，在早期「脂肪肝」僅是一個病理學上診斷的名詞，又稱之為「脂肪浸潤」，而在臨床上只有在相關的外科剖腹手術探測中，才得知罹病者伴隨脂肪肝的病變。脂肪肝這一名稱最早是在1842年由Bowman所提出，但遲至1986年才由Schaffner（2）首先提出脂肪性肝疾病(fatty liver disease，FLD)的疾病觀念，此後FLD才成為一個獨立的疾病；雖然，脂肪肝在病因上可分為酒精性、非酒精性以及其他特殊疾病及病因所衍生的FLD，但在病理組織學上其不外呈現脂肪變性、脂性肝炎以及肝纖維化甚至肝硬化等階段表徵。
在臨床上，歐美國家最主要的肝疾病是導源於長期多量飲酒，因絕大部份的肝疾病都是由於酒精的傷害，但在近15-20年以來，非酒精性脂肪肝疾病(nonalcohol fatty liver disease，NAFLD)卻成為歐美國家人口群中，肝功異常必要先考慮的病因。所謂的NAFLD在臨床症狀表徵及組織病理學上極類似酒精性肝疾病（alcoholic fatty liver disease，AFLD），但NAFLD罹患者偶而或絕無長期多量飲酒的不良嗜好或習慣（註一），；此外，其亦可能與某些肝纖維化或原因不明的潛匿性肝硬化（cryptogenic cirrhosis）(3)有關，其中亦有少數個案最終會發展成末期肝病，在組織病理學上亦會呈現脂肪變性(fatty metamorphosis or steatosis)、脂性肝炎(steatohepatitis)，甚至會併發纖維化以及肝硬化等不等程度的肝組織病變。
事實上，Thaler曾在1962年對NAFLD的疾病有所描述，而1980年Ludwig(4)首先在一群肥胖女性糖尿病及高脂血症的罹患者中，發現其伴隨的NAFLD中特別提出「非酒精性脂性肝炎」(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)此獨立病名的觀念，隨後在1986年Schaffner更再次強調非酒精性脂性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）在NAFLD的自然病史中衍生纖維化的機制中扮演著重要的角色(4)；而直到1998年Day發現其中有15-50%的NASH罹患者衍生不等同程度的纖維化，NAFLD才開始受到臨床醫師的重視。如今，在臨床上NASH不僅只是NAFLD自然病程發展中的一個階段，也由於其存在使得NAFLD不再被視為一種良性的肝疾病了。
盛行率
根據流行病學的探討，得知一般人口群中的NAFLD盛行率約為在10-24%之間，而死後病理解剖組織病理學檢查中，其盛行率亦約在20%上下，而其中所伴隨的NASH之發現率約為2.7-18.5%之間不等；其中肥胖者(尤其中心型肥胖者)中的NAFLD的盛行率則高達57.5-74%（是正常人人口群的4.6倍），而其中20-25%存有NASH的病變，罹患肝硬化者亦佔2-3%之譜；在II糖尿病患者中約有75%罹患NAFLD。在臺灣地區近三十年來，由於經濟環境以及飲食的改善，NAFLD的盛行率亦有逐年增高的趨勢。根據近些年來的流行病統計，其盛行率在12-37%之間，與日本NAFLD盛行率的9-13%比較相去不遠，而其中非肥胖者的人口群的NAFLD盛行率為百分之十，而屬病態肥胖者(BMI大於30者)的NAFLD盛行率則高達百分之八十。在以往臨床醫師認為NAFLD罹患者大多存在於病態肥胖者或糖尿病罹患者中，但由流行病學的統計，發現孩童或青少年（盛行率2.6%）甚至肥胖者（盛行率22.5-52.8%）中的NAFLD罹患者亦並非罕見；因此，在肥胖孩童中一旦發現肝功能異常的現象，亦要先排除NAFLD甚至NASH之存在(5)。
致病機轉
肝脂肪變性的致病機轉
基本上，肝臟是脂肪代謝的重要器官，其在脂肪類食物上的消化、吸收、分解、合成以及運輸的過程中扮演著極為重要的角色。肝臟由血液中所攝取的遊離脂肪酸(free fatty acid，FFA)，最終會在肝臟中合成三酸甘油脂並儲存起來，或以VLDL的形式將三酸甘油脂轉運出肝臟進入血液循環中。因此，一旦肝臟受到損傷後，均可導致脂質(尤其是三酸甘油脂)在肝細胞內異常的代謝及屯積。
理論上，各種致肝傷害因素可以通過下述一種或多種機制來導致脂肪肝（包括NAFLD中的脂肪變性）的衍生：一、由於個體攝取過多的高脂肪類飲食並導致高脂血症，相對會使血清FFA異常增加；二、肝細胞合成FFA或由碳水化合物轉化成三酸甘油脂增加；三、FFA在肝細胞線粒體內氧化及利用率降低，而轉變為三酸甘油脂；四、由於VLDL本身合成的減少，而導致三酸甘油脂轉運發生障礙，結果脂肪組織以及肝細胞間的脂肪代謝動態失衡，以及肝細胞中的三酸甘油脂合成及排泄之間的平衡發生障礙，因而導致三酸甘油脂在肝細胞內過度屯積，最終則衍生脂肪變性了。
此外，某些荷爾蒙如雌性荷爾蒙、類固醇、生長激素或昇糖素，亦可通過能量代謝變化，促使碳水化合物轉化為脂肪，並增加FFA產生、抑制脂肪酸氧化、減少膜磷脂組成，也因而造成肝臟本身對其他致病因素的敏感度增加，更進一步誘發甚至加劇肝細胞脂肪變性的衍生及其嚴重度。
導致NASH致病機轉的二次打擊假說(Two-hit hypothesis)
事實上，NAFLD病程中的脂肪變性及其所衍生成NASH的真正致病機轉目前尚不很明確，但由近年來大量的臨床及動物實驗研究所得的假說，得知NAFLD的成因是多樣性的，其中最為經典的假說則以Day與James(6)於1998年首先所提出的以氧應激（oxidative stress）、胰島素抗性（insulin resistence，IR）以及脂質過氧化作用（lipid peroxidation）(7)為主軸的二次打擊假說(Two-hit hypothesis)，而這些致肝傷害機制直接對肝細胞進行兩次攻擊，並導致肝臟發生瀰漫性脂肪浸潤、炎症反應、壞死、凋亡、再生損害以及肝星狀細胞活化等一系列病理連鎖性免疫攻擊反應。換言之，二次打擊學說認為：「第一次打擊」是由於IR而導致脂肪過度貯積，並在胰島素增加以及脂肪酸本身調控不良之下，使得肝臟細胞易於遭受進一步的氧化作用；「第二次打擊」是指氧應激及粒腺體中的活性氧族群(reactive oxygen species，ROS)的作用，而造成肝細胞膜本身脂質發生過氧化作用，並誘發炎性細胞激素以及氧自由基的釋放，更再次導致肝臟進一步發生壞死性炎症以及纖維化的病變。
如同上述假說所陳述，NASH的致病機轉與脂肪（尤以三酸甘油脂）的過氧化作用、胰島素抗性、氧應激或壓力（oxidative stress）反應、活性氧族群(reactive oxygen species，ROS)作用，而導致肝細胞本身的脂質過氧化作用的增加、或細胞激素(cytokines)以及肝臟細胞色素P450（cytochrome P450，其中最有密切關係的是CYP2E1及CYP4A）的促動，所進行的一系列自體免疫的相互反應有關(8)。
胰島素抗性與NASH衍生的相互關係
事實上，NASH本身是一種新興的疾病，近些年來在臨床上最常被提及的代謝性疾病如胰島素抗性症候群（insulin resistence syndrome，IRS），現通稱為代謝性症候群或X症候群，其所伴隨NASH的發生率亦較一般罹患NAFLD人口群為高，根據統計其主要由於代謝症候群罹患者本身存有胰島素抗性，而導致胰島素無法有效被利用，同時經由神經內分泌系統促使胰臟分泌異常過多的胰島素。事實上，胰島素抗性是衍生NASH首要且必須的致病因素，主要是由於與NASH有關的II型糖尿病、病態肥胖者、高三酸甘油脂血症與高血壓都是胰島素抗性症候群(insulin resistance syndrome)的相關臨床表現。雖然「胰島素抗性理論」尚未被真正明確證實，但由眾多實驗得知胰島素本身就有抑制脂肪分解的作用，而一旦週邊組織對胰島素產生抗性時，血液中的FFA自然就會增加，並導致FFA轉匯入肝細胞內，因而造成肝臟內脂肪代謝發生異常，其中包括有三酸甘油脂合成增加、降低三酸甘油脂的輸出以及降低脂肪酸的氧化，並進一步使得肝臟發生脂肪變性甚至NASH的衍生（9）。
此外，胰島素是促進葡萄糖以「肝醣」形式貯存在肝臟內以及轉化為脂肪在脂肪組織中儲存的重要因數，以達到個體必要能量來源的目的，並進一步促進脂肪合成，抑制脂肪分解以及脂肪酸氧化；由此可知胰島素抗性的作用機制在糖尿病罹患者自然病史中，衍生NAFLD或進一步的NASH扮演著極其重要的角色(10)。
細胞激素在NASH致病機轉中所扮演的角色
近年來細胞激素(cytokines)在肝臟疾病成因中所扮演的角色亦逐漸受到臨床醫師的關注，也是近年來消化系醫學研究中熱門的課題，其中NAFLD也不例外。事實上，NAFLD由單純的脂肪變性以至於衍變成NASH、纖維化以及肝硬化的病程中，都可藉著細胞激素的參與，來解釋其一系列所衍生種種病理變化(11)。根據現有文獻報道(12)，得知其主要參與肝臟疾病的細胞激素不外包括下述幾個層面有：一、致炎細胞激素，其中尤以細胞特有的發炎前驅物與抗發炎的細胞激素如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1（interleukin-1）、IL-12（interleukin-12）及IL-18（interleukin-18）；二、抗炎細胞激素如IL-1受體拮抗劑、可溶性IL-1受體Ⅱ、TNF受體、gp130（Glycoprotein130，一種cytokine接受器）及IL-10；三、致纖維化細胞激素如TGF-β(transforming growth factor-β)，是一個可以誘導纖維母細胞(fibroblast)增生的重要細胞激素、血小板衍化生長因素及成纖維細胞生長因數；四、抗纖維化細胞激素如肝細胞生長因素及幹擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)；五、參與壞死及凋亡的細胞激素如TNF、腫瘤壞死因子受體p55/p75及細胞死亡受體(Fas及Fas Ligan)；六、誘發發炎前驅細胞激素(proinflammatory cytokines)及趨化激素(chemokines)等等(13)；總歸而言，近些年來有為數不少的臨床研究發現上述各種因子在NAFLD或NASH的致病過程中，皆存有不等程度的因果關係。
此外，革蘭氏陰性細菌內毒素（Endotoxin)本身亦是一種致病介質，其可誘發細胞產生一些proinflammatory cytokines如TNF、IL-6、IL-8及IL-1等，並參與進一步NASH一系列發炎及免疫的傷害反應(14)。
臨床症狀及表徵
在臨床上，大多數NAFLD罹病患並無主觀自覺症狀及表徵，或許僅有間歇性全身倦怠感以及右上腹部脹痛，大多數不具有肝硬化併發症典型的表徵如黃疸、腹水、蜘蛛痣以及脾腫大，少數個案或許可觸摸到輕微的肝腫大表徵，而絕大部份脂肪肝通常是在健康檢查中才意外的被發現的。
診斷
在臨床上，NAFLD的高危險群包括肥胖者、II型糖尿病罹患者、高三酸甘油脂症者以及中年女性，但罹患者無飲酒習慣，或每日純酒精攝取量僅在20-40公克以下。基本上，NAFLD的主要診斷是根據臨床病史以及組織病理變化來得以確診。在臨床上，一旦發現肝功能異常並伴隨影像學檢查發現存有脂肪肝者，亦要先排除各類型的病毒性肝炎（甚至罕見的G型病毒性肝炎）、藥物性肝疾病、代謝或遺傳性疾病(如Wilson’s disease)、全靜脈營養注射以及自體免疫性肝疾病，才能進一步診斷是NAFLD。
影像學診斷
根據筆者過去的臨床研究論文報告(15)，得知脂肪肝的超音波掃描影像診斷率敏感度為85.7%，特異性為98.8%，而準確性更高達95.6%；因此，腹部超音波掃描檢查是臨床診斷脂肪肝的最佳首選篩檢工具，但腹部超音波掃描檢查並不能得知肝臟存有炎性細胞浸潤，因而也就無法區分NASH或是NAFLD。
電腦斷層掃描檢查對NAFLD的診斷準確性確實較優於超音波掃描檢查，除了可用其對脂肪肝進行分型外，還可觀察治療前後肝臟體積的大小以及脂肪密度的變化，但由於檢查價格昂貴並具有輻射性的危險是其缺點。NAFLD的電腦斷層掃描檢查中的肝臟密度普遍降低，某些嚴重個案其肝CT值更呈現明顯負值，而肝臟CT值低於脾臟即可診斷為「脂肪肝』；根據臨床經驗，其中肝/脾CT比值≤1.0者為輕度，肝/脾CT比值≤0.7者為中度，而肝/脾CT比值≤0.5者為重度。在臨床上，對於某些單一的脂肪肝病灶如局限性無脂肪區（focal fatty sparing）或局限性脂肪肝（focal fatty liver），甚至難以辨認的肝結節或肝腫瘤，核磁共振或肝動脈X光攝影檢查或許可以派得上用場。
血清生化學檢驗
在實驗室中，NAFLD罹患者的血清轉氨酶(通常以ALT增高為主)、丙穀氨轉酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)會呈現輕至中度異常增高；在臨床上，大多數NAFLD個案中其AST/ALT比值與常見病毒性肝炎一樣都是小於1，而異於典型的酒精性肝疾病(其AST/ALT比值會大於1)；但在NAFLD長期追蹤檢查中，一旦發現AST/ALT比值大於l時，或許表示NAFLD已發展至肝硬化的階段了。
近些年來，某些醫學中心更發現與肝纖維化形成有密切聯繫的瘦素(leptin)及某些慢性炎症標記如C反應蛋白、促炎症細胞激素如L-1及TNF-α的測定亦有助於NAFLD或NASH的診斷，但其特異性尚未普遍被臨床醫師所認用。
基本上，常規的肝功能檢查並無法預測肝組織的病理變化情況，而常用的影像學檢查如腹部超音波掃描檢查，甚至電腦斷層掃描以及核磁共振掃描也不能明確的判斷脂肪浸潤的存在及程度，更甭談分辨單純脂肪變性、NAFLD或NASH之鑑別診斷了。
組織病理學檢查（13）
事實上，肝切片組織病理學檢查是確定NAFLD及NASH的最佳首選診斷工具，亦是預測罹患者預後的最敏感方法。在病理學上，NAFLD主要的病理變化是大泡脂肪變性（macrovesicular steatosis），即肝細胞中有大脂肪滴，在HE（hematoxylin and eosin）染色後呈空泡狀，其細胞核大部份被擠到細胞周邊，尤以中央靜脈周邊肝細胞（肝臟zone 3）的脂肪變性較為明顯，有時亦可見聚集成堆的小脂肪滴沉積在肝細胞中，並伴隨局部肝細胞壞死、肝細胞膨脹，少數個案可發現Mallory's hyaline炎症細胞的浸潤甚至纖維化(16)；此外，NASH本身之預後亦與肝細胞壞死以及纖維化程度成正向關係（圖一）。
基本上，組織病理學的分類與NAFLD的自然病史有很密切的相關性，大多數研究發現單純肝脂肪變性或輕微呈現炎症反應者是一種良性表徵，其預後都是相當好的；此外，肝脂肪變性再加上肝細胞膨脹、纖維化或Mallory's hyaline（但較酒精性肝疾病少見）變病時，經五年定期追蹤檢查其中有四分之一罹患者呈現纖維化病變，而15%罹患者則會衍生肝硬化（圖二）；因此，對於某些高危險群可建議其接受肝切片組織病理切片檢查，其中包括年齡大於45歲、病態肥胖者、II型糖尿病以及高三酸甘油脂血症罹患者。
基本上，NAFLD與AFLD在病理學上有極大相似之處；因此，兩者的鑑別診斷依據則有賴於飲酒史的詢問了。
治療
目前來說，NAFLD尚無特定療效的理想治療藥物，其治療方針主要是糾正潛在的危險因子以及使用藥物控制慢性疾病的進展為主。
非藥物治療
事實上，NAFLD的治療首重於其潛在性致病原因的去除以及某些慢性疾病如糖尿病、肥胖以及高脂血症的控制，甚至停止服用某些致肝毒害的藥物；尤其肥胖者本身是罹患NASH的高危險群，因此對於某些過度肥胖的糖尿病罹患者，在採取低脂肪飲食以及服用降血糖藥物，大部份在體重減輕後，其肝功能都能恢復正常，甚至某些病理組織變化如脂肪變性、炎症反應或壞死也能得以改善，甚至纖維化的進行也會因而停止或緩解；再者，臨床醫師建議病態肥胖者宜採取漸進性溫及適宜的減重策略，並建議成年人每週減重不宜多於1-1.5公斤，而孩童則每週減重不宜多於0.5公斤，因為快速減重反而會使得肝脂肪變性加重，甚至原有NASH的纖維化變化亦會因而更加惡化。
因此，罹患者在日常生活中，制定適量合理的能量攝取、飲食結構的調整、持之以恆的有氧運動、糾正不良生活方式以及嗜好是很重要的；其中減少碳水化合物的攝取量（尤其果糖），更可降低血清三酸甘油脂濃度，並達到減重的目的。某些研究亦指出增加ω-3（omega-3）不飽和脂肪酸的攝取，可以改善胰島素抗性並抑制肝脂肪變性病變的進行。事實上，罹患個體更應遵守一般性的飲食規範，即其熱量攝取中的碳水化合物佔40-50%、蛋白質佔15-20%以及不飽和脂肪酸佔25-40；而每星期3-5次，每次20-30分鐘的中等或高強度的有氧運動，更可促進早日達到恢復理想體重的目的。
雖然，酒精本身及其代謝物對肝臟有著不等程度的傷害，但目前尚無研究文獻明確的數據指出致肝損傷的酒精攝取量，但罹患者還是儘量避免或減少長期大量酒精的攝取為妙。
藥物治療
或許某些臨床醫師會建議NAFLD合併肝功能異常者採取藥物治療，但其成效並未如預期的理想；而相較於相關體重減輕的策略，藥物治療本身的效果並不很彰顯。在臨床上，曾被使用過的藥物包括有胰島素促敏劑(insulin sensitizer)如Metformin（glucophage）(17)、rosiglitazone（avandia）、pioglitazone（actos）(18)，或抗氧化劑(anti-oxidant)如Vitamin E(17)、Vitamin C或合併使用，或肝庇護劑(hepatoprotectant如Silymarin)、降血脂肪劑（lipid-lowering agent）如gemfirozil以及抗甲型腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha如pentoxifylline)，甚至某些減肥藥如orlistat；上述藥物平均服用時間在三至十二個月之間不等，而以肝功能指數是否趨向正常值，或切片組織病理緩解做為療效評估的參考，但卻沒有一種藥物是令人特別振奮的。在筆者個人的臨床診治經驗中，選擇某些病態肥胖(BMI大於30)的重度脂肪肝並伴隨肝功能（ALT或γ-GT）異常及葡萄糖耐受不良的NAFLD個案，給與不同處方的胰島素促敏劑服用，並配合飲食規範以及持之以恆的運動要求，在每三個月的肝功能指數評估中，亦有部份個案呈現顯著的改善；而一旦病患肝功能恢復後，則停止藥物的治療，而建議其繼續採取控制熱量的攝取以及維持有恆運動的習慣。
根據文獻報導，某些併發肝臟未期的極少數NAFLD個案，不得已會接受肝臟移植手術，但術後在短期內亦會再次衍生脂肪肝，甚至快速進行入NASH的階段。
結語
在過去三、四十年前，絕大部份的臨床醫師都將FLD歸類於一種良性的肝疾病，而對FLD罹患者所做的治療及衛教工作也不很積極。近些年來，由於NAFLD盛行率有逐漸上升的趨勢，在臨床上亦觀察其中有為數不少的NAFLD罹患者被發現亦伴隨肝功能異常，甚至肝衰竭或併發肝硬化，其肝纖維化發生率高達20-25%，而約有1.5∼8.0%的病患最終會進展為典型的肝硬化症，極少數罹患者亦被發現最終衍生肝細胞癌。在台灣地區，由於近年來經濟的發展以及飲食習慣西化，使得NAFLD在一般人口群中亦不乏少見；因此，臨床醫師對NAFLD的診療工作亦應抱持著積極的態度。
在臨床上，隨著肥胖、糖尿病以及高血脂症盛行率的增加，NAFLD已成為常見的慢性肝疾病之一；因此，在所謂肝功能異常的罹患者（不排除青少年人口群）中，亦要考慮是否存有NAFLD診斷的可能性？此外，在臺灣地區的慢性肝炎還是以B型或C型病毒性肝炎為主，而這些慢性病毒性肝炎罹患者或許亦伴隨NAFLD的存在，是否會進一步對肝臟細胞有加成傷害的影響，甚至會導致慢性B型或C型病毒肝炎提前步入「纖維化」的階段？反之亦然？而NAFLD藥物治療的效應又如何？此外，根據流行病學的探討，近年來存有肝功能異常的供血者中，竟然有42-90%的個案被歸類屬於NAFLD？亦有相關報導指出NAFLD一旦步入NASH階段時，亦可不經過肝硬化階段而直接發展為肝癌(19)？甚至有些臨床醫師已將NASH由NAFLD疾病群中，獨立出為另一新興疾病？這些在在都是臨床醫師必須要加以體認的；所幸，絕大部份的NAFLD本身的組織病理學變化是可逆性的，而絕大部份罹患者並不一定要接受特定藥物的治療；在臨床上，倘若對NAFLD的致病機轉有更多的瞭解，則必然可以減少NAFLD本身步入NASH的肝細胞加成傷害的階段（20）。
（註一）基本上，酒精緻肝傷害的飲用量，因性別及個體體質而異，國外學者則以男性每日飲用20-40公克以上，而女性每日飲用20公克以上的純酒精量，定為致肝細胞傷害的最低劑量；換言之，若飲酒量小於上述飲用量，並不至於導致個體的肝傷害。
參考文獻
1.Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-2474.
2.Schaffner F, Thaler H: Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis 1986; 8: 283-298.
3.Clark JM, Diehl AM: Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003; 289: 300-304.
4.Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-438.
5.Tominaga K, Kurata JH, Chen YK, et al.: Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity. Dig Dis Sci 1995; 40: 2002–2009.
6.Day CP, James OFW: Steatohepatitis: a tale of two ‘hits’? Gastroenterology 1998; 114: 842-845.
7.Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001; 120: 1183-1192.
8.Leclercq IA, Farrell GC, Field J, et al.: CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 2000; 105: 1067-1075.
9.PubMed譚健民： 糖尿病性脂肪肝形成的機制—亦談脂肪肝的纖維化. 臺北市醫師公會會刊 2007; 51: 43-46.
10.Angulo P, Lindor KD: Insulin resistance and mitochondrial abnormalities in NASH. A cool look into a burning issue. Gastroenterology 2001; 120: 1281–1285.
11.McClain CJ, Barve S, Deaciuc I, et al.: Cytokines in alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1999; 19: 205-219.
12.Diehl AM, Li ZP, Lin HZ, et al.: Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2005; 54: 303-306.
13.Angulo P: Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-1231.
14.Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, et al.: The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 8: 48-149.
15.譚健民、吳昭新： 脂肪肝之超音波影像診斷. 台灣醫誌1986; 85; 45-53.
16.Brunt EM: Nonalcoholic steatohepatitis: pathologic features and differential diagnosis. Semin Diagn Pathol 2005; 22: 330-338.
17.Angulo P, Lindor KD: Treatment of non-alcoholic fatty liver: present and emerging therapies. Sem Liver Dis 2001; 21: 81–88.
18.Contos MJ, Cales W, Sterling RK, et al.: Development of non-alcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl 2001; 7: 363–373.
19.Shimada M, Hashimoto E, Taniai M, et al.: Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2002; 37: 154-160.
20.Day CP: Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we now and where are we going? Gut 2002; 50: 585-588.
(本文將刊載於台灣醫界雜誌2008年第51卷，第7期)
（本文著作權歸 譚健民醫師所有）
宏恩醫院家庭醫學科 譚健民醫師小檔案
作者簡介：
宏恩醫院家庭醫學科主任
中心診所醫院家醫科主任
中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問
三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問
KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師
家庭醫學科﹝著重於臨床預防保健規劃工作﹞
旅遊醫學科﹝旅遊前的健康規劃﹞
老年醫學科﹝成年人慢性病的診治﹞
肝膽胃腸科﹝肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍﹞
保險醫學科﹝協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念﹞
譚健民醫師﹝醫療服務網棧 www.98.to/tamkm﹞
在臨床上，歐美國家最主要的肝疾病是導源於長期多量飲酒，因絕大部份的肝疾病都是由於酒精的傷害，但在近15-20年以來，非酒精性脂肪肝疾病(nonalcohol fatty liver disease，NAFLD)卻成為歐美國家人口群中，肝功異常必要先考慮的病因。所謂的NAFLD在臨床症狀表徵及組織病理學上極類似酒精性肝疾病（alcoholic fatty liver disease，AFLD），但NAFLD罹患者偶而或絕無長期多量飲酒的不良嗜好或習慣（註一），；此外，其亦可能與某些肝纖維化或原因不明的潛匿性肝硬化（cryptogenic cirrhosis）(3)有關，其中亦有少數個案最終會發展成末期肝病，在組織病理學上亦會呈現脂肪變性(fatty metamorphosis or steatosis)、脂性肝炎(steatohepatitis)，甚至會併發纖維化以及肝硬化等不等程度的肝組織病變。
事實上，Thaler曾在1962年對NAFLD的疾病有所描述，而1980年Ludwig(4)首先在一群肥胖女性糖尿病及高脂血症的罹患者中，發現其伴隨的NAFLD中特別提出「非酒精性脂性肝炎」(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)此獨立病名的觀念，隨後在1986年Schaffner更再次強調非酒精性脂性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）在NAFLD的自然病史中衍生纖維化的機制中扮演著重要的角色(4)；而直到1998年Day發現其中有15-50%的NASH罹患者衍生不等同程度的纖維化，NAFLD才開始受到臨床醫師的重視。如今，在臨床上NASH不僅只是NAFLD自然病程發展中的一個階段，也由於其存在使得NAFLD不再被視為一種良性的肝疾病了。
盛行率
根據流行病學的探討，得知一般人口群中的NAFLD盛行率約為在10-24%之間，而死後病理解剖組織病理學檢查中，其盛行率亦約在20%上下，而其中所伴隨的NASH之發現率約為2.7-18.5%之間不等；其中肥胖者(尤其中心型肥胖者)中的NAFLD的盛行率則高達57.5-74%（是正常人人口群的4.6倍），而其中20-25%存有NASH的病變，罹患肝硬化者亦佔2-3%之譜；在II糖尿病患者中約有75%罹患NAFLD。在臺灣地區近三十年來，由於經濟環境以及飲食的改善，NAFLD的盛行率亦有逐年增高的趨勢。根據近些年來的流行病統計，其盛行率在12-37%之間，與日本NAFLD盛行率的9-13%比較相去不遠，而其中非肥胖者的人口群的NAFLD盛行率為百分之十，而屬病態肥胖者(BMI大於30者)的NAFLD盛行率則高達百分之八十。在以往臨床醫師認為NAFLD罹患者大多存在於病態肥胖者或糖尿病罹患者中，但由流行病學的統計，發現孩童或青少年（盛行率2.6%）甚至肥胖者（盛行率22.5-52.8%）中的NAFLD罹患者亦並非罕見；因此，在肥胖孩童中一旦發現肝功能異常的現象，亦要先排除NAFLD甚至NASH之存在(5)。
致病機轉
肝脂肪變性的致病機轉
基本上，肝臟是脂肪代謝的重要器官，其在脂肪類食物上的消化、吸收、分解、合成以及運輸的過程中扮演著極為重要的角色。肝臟由血液中所攝取的遊離脂肪酸(free fatty acid，FFA)，最終會在肝臟中合成三酸甘油脂並儲存起來，或以VLDL的形式將三酸甘油脂轉運出肝臟進入血液循環中。因此，一旦肝臟受到損傷後，均可導致脂質(尤其是三酸甘油脂)在肝細胞內異常的代謝及屯積。
理論上，各種致肝傷害因素可以通過下述一種或多種機制來導致脂肪肝（包括NAFLD中的脂肪變性）的衍生：一、由於個體攝取過多的高脂肪類飲食並導致高脂血症，相對會使血清FFA異常增加；二、肝細胞合成FFA或由碳水化合物轉化成三酸甘油脂增加；三、FFA在肝細胞線粒體內氧化及利用率降低，而轉變為三酸甘油脂；四、由於VLDL本身合成的減少，而導致三酸甘油脂轉運發生障礙，結果脂肪組織以及肝細胞間的脂肪代謝動態失衡，以及肝細胞中的三酸甘油脂合成及排泄之間的平衡發生障礙，因而導致三酸甘油脂在肝細胞內過度屯積，最終則衍生脂肪變性了。
此外，某些荷爾蒙如雌性荷爾蒙、類固醇、生長激素或昇糖素，亦可通過能量代謝變化，促使碳水化合物轉化為脂肪，並增加FFA產生、抑制脂肪酸氧化、減少膜磷脂組成，也因而造成肝臟本身對其他致病因素的敏感度增加，更進一步誘發甚至加劇肝細胞脂肪變性的衍生及其嚴重度。
導致NASH致病機轉的二次打擊假說(Two-hit hypothesis)
事實上，NAFLD病程中的脂肪變性及其所衍生成NASH的真正致病機轉目前尚不很明確，但由近年來大量的臨床及動物實驗研究所得的假說，得知NAFLD的成因是多樣性的，其中最為經典的假說則以Day與James(6)於1998年首先所提出的以氧應激（oxidative stress）、胰島素抗性（insulin resistence，IR）以及脂質過氧化作用（lipid peroxidation）(7)為主軸的二次打擊假說(Two-hit hypothesis)，而這些致肝傷害機制直接對肝細胞進行兩次攻擊，並導致肝臟發生瀰漫性脂肪浸潤、炎症反應、壞死、凋亡、再生損害以及肝星狀細胞活化等一系列病理連鎖性免疫攻擊反應。換言之，二次打擊學說認為：「第一次打擊」是由於IR而導致脂肪過度貯積，並在胰島素增加以及脂肪酸本身調控不良之下，使得肝臟細胞易於遭受進一步的氧化作用；「第二次打擊」是指氧應激及粒腺體中的活性氧族群(reactive oxygen species，ROS)的作用，而造成肝細胞膜本身脂質發生過氧化作用，並誘發炎性細胞激素以及氧自由基的釋放，更再次導致肝臟進一步發生壞死性炎症以及纖維化的病變。
如同上述假說所陳述，NASH的致病機轉與脂肪（尤以三酸甘油脂）的過氧化作用、胰島素抗性、氧應激或壓力（oxidative stress）反應、活性氧族群(reactive oxygen species，ROS)作用，而導致肝細胞本身的脂質過氧化作用的增加、或細胞激素(cytokines)以及肝臟細胞色素P450（cytochrome P450，其中最有密切關係的是CYP2E1及CYP4A）的促動，所進行的一系列自體免疫的相互反應有關(8)。
胰島素抗性與NASH衍生的相互關係
事實上，NASH本身是一種新興的疾病，近些年來在臨床上最常被提及的代謝性疾病如胰島素抗性症候群（insulin resistence syndrome，IRS），現通稱為代謝性症候群或X症候群，其所伴隨NASH的發生率亦較一般罹患NAFLD人口群為高，根據統計其主要由於代謝症候群罹患者本身存有胰島素抗性，而導致胰島素無法有效被利用，同時經由神經內分泌系統促使胰臟分泌異常過多的胰島素。事實上，胰島素抗性是衍生NASH首要且必須的致病因素，主要是由於與NASH有關的II型糖尿病、病態肥胖者、高三酸甘油脂血症與高血壓都是胰島素抗性症候群(insulin resistance syndrome)的相關臨床表現。雖然「胰島素抗性理論」尚未被真正明確證實，但由眾多實驗得知胰島素本身就有抑制脂肪分解的作用，而一旦週邊組織對胰島素產生抗性時，血液中的FFA自然就會增加，並導致FFA轉匯入肝細胞內，因而造成肝臟內脂肪代謝發生異常，其中包括有三酸甘油脂合成增加、降低三酸甘油脂的輸出以及降低脂肪酸的氧化，並進一步使得肝臟發生脂肪變性甚至NASH的衍生（9）。
此外，胰島素是促進葡萄糖以「肝醣」形式貯存在肝臟內以及轉化為脂肪在脂肪組織中儲存的重要因數，以達到個體必要能量來源的目的，並進一步促進脂肪合成，抑制脂肪分解以及脂肪酸氧化；由此可知胰島素抗性的作用機制在糖尿病罹患者自然病史中，衍生NAFLD或進一步的NASH扮演著極其重要的角色(10)。
細胞激素在NASH致病機轉中所扮演的角色
近年來細胞激素(cytokines)在肝臟疾病成因中所扮演的角色亦逐漸受到臨床醫師的關注，也是近年來消化系醫學研究中熱門的課題，其中NAFLD也不例外。事實上，NAFLD由單純的脂肪變性以至於衍變成NASH、纖維化以及肝硬化的病程中，都可藉著細胞激素的參與，來解釋其一系列所衍生種種病理變化(11)。根據現有文獻報道(12)，得知其主要參與肝臟疾病的細胞激素不外包括下述幾個層面有：一、致炎細胞激素，其中尤以細胞特有的發炎前驅物與抗發炎的細胞激素如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1（interleukin-1）、IL-12（interleukin-12）及IL-18（interleukin-18）；二、抗炎細胞激素如IL-1受體拮抗劑、可溶性IL-1受體Ⅱ、TNF受體、gp130（Glycoprotein130，一種cytokine接受器）及IL-10；三、致纖維化細胞激素如TGF-β(transforming growth factor-β)，是一個可以誘導纖維母細胞(fibroblast)增生的重要細胞激素、血小板衍化生長因素及成纖維細胞生長因數；四、抗纖維化細胞激素如肝細胞生長因素及幹擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)；五、參與壞死及凋亡的細胞激素如TNF、腫瘤壞死因子受體p55/p75及細胞死亡受體(Fas及Fas Ligan)；六、誘發發炎前驅細胞激素(proinflammatory cytokines)及趨化激素(chemokines)等等(13)；總歸而言，近些年來有為數不少的臨床研究發現上述各種因子在NAFLD或NASH的致病過程中，皆存有不等程度的因果關係。
此外，革蘭氏陰性細菌內毒素（Endotoxin)本身亦是一種致病介質，其可誘發細胞產生一些proinflammatory cytokines如TNF、IL-6、IL-8及IL-1等，並參與進一步NASH一系列發炎及免疫的傷害反應(14)。
臨床症狀及表徵
在臨床上，大多數NAFLD罹病患並無主觀自覺症狀及表徵，或許僅有間歇性全身倦怠感以及右上腹部脹痛，大多數不具有肝硬化併發症典型的表徵如黃疸、腹水、蜘蛛痣以及脾腫大，少數個案或許可觸摸到輕微的肝腫大表徵，而絕大部份脂肪肝通常是在健康檢查中才意外的被發現的。
診斷
在臨床上，NAFLD的高危險群包括肥胖者、II型糖尿病罹患者、高三酸甘油脂症者以及中年女性，但罹患者無飲酒習慣，或每日純酒精攝取量僅在20-40公克以下。基本上，NAFLD的主要診斷是根據臨床病史以及組織病理變化來得以確診。在臨床上，一旦發現肝功能異常並伴隨影像學檢查發現存有脂肪肝者，亦要先排除各類型的病毒性肝炎（甚至罕見的G型病毒性肝炎）、藥物性肝疾病、代謝或遺傳性疾病(如Wilson’s disease)、全靜脈營養注射以及自體免疫性肝疾病，才能進一步診斷是NAFLD。
影像學診斷
根據筆者過去的臨床研究論文報告(15)，得知脂肪肝的超音波掃描影像診斷率敏感度為85.7%，特異性為98.8%，而準確性更高達95.6%；因此，腹部超音波掃描檢查是臨床診斷脂肪肝的最佳首選篩檢工具，但腹部超音波掃描檢查並不能得知肝臟存有炎性細胞浸潤，因而也就無法區分NASH或是NAFLD。
電腦斷層掃描檢查對NAFLD的診斷準確性確實較優於超音波掃描檢查，除了可用其對脂肪肝進行分型外，還可觀察治療前後肝臟體積的大小以及脂肪密度的變化，但由於檢查價格昂貴並具有輻射性的危險是其缺點。NAFLD的電腦斷層掃描檢查中的肝臟密度普遍降低，某些嚴重個案其肝CT值更呈現明顯負值，而肝臟CT值低於脾臟即可診斷為「脂肪肝』；根據臨床經驗，其中肝/脾CT比值≤1.0者為輕度，肝/脾CT比值≤0.7者為中度，而肝/脾CT比值≤0.5者為重度。在臨床上，對於某些單一的脂肪肝病灶如局限性無脂肪區（focal fatty sparing）或局限性脂肪肝（focal fatty liver），甚至難以辨認的肝結節或肝腫瘤，核磁共振或肝動脈X光攝影檢查或許可以派得上用場。
血清生化學檢驗
在實驗室中，NAFLD罹患者的血清轉氨酶(通常以ALT增高為主)、丙穀氨轉酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)會呈現輕至中度異常增高；在臨床上，大多數NAFLD個案中其AST/ALT比值與常見病毒性肝炎一樣都是小於1，而異於典型的酒精性肝疾病(其AST/ALT比值會大於1)；但在NAFLD長期追蹤檢查中，一旦發現AST/ALT比值大於l時，或許表示NAFLD已發展至肝硬化的階段了。
近些年來，某些醫學中心更發現與肝纖維化形成有密切聯繫的瘦素(leptin)及某些慢性炎症標記如C反應蛋白、促炎症細胞激素如L-1及TNF-α的測定亦有助於NAFLD或NASH的診斷，但其特異性尚未普遍被臨床醫師所認用。
基本上，常規的肝功能檢查並無法預測肝組織的病理變化情況，而常用的影像學檢查如腹部超音波掃描檢查，甚至電腦斷層掃描以及核磁共振掃描也不能明確的判斷脂肪浸潤的存在及程度，更甭談分辨單純脂肪變性、NAFLD或NASH之鑑別診斷了。
組織病理學檢查（13）
事實上，肝切片組織病理學檢查是確定NAFLD及NASH的最佳首選診斷工具，亦是預測罹患者預後的最敏感方法。在病理學上，NAFLD主要的病理變化是大泡脂肪變性（macrovesicular steatosis），即肝細胞中有大脂肪滴，在HE（hematoxylin and eosin）染色後呈空泡狀，其細胞核大部份被擠到細胞周邊，尤以中央靜脈周邊肝細胞（肝臟zone 3）的脂肪變性較為明顯，有時亦可見聚集成堆的小脂肪滴沉積在肝細胞中，並伴隨局部肝細胞壞死、肝細胞膨脹，少數個案可發現Mallory's hyaline炎症細胞的浸潤甚至纖維化(16)；此外，NASH本身之預後亦與肝細胞壞死以及纖維化程度成正向關係（圖一）。
基本上，組織病理學的分類與NAFLD的自然病史有很密切的相關性，大多數研究發現單純肝脂肪變性或輕微呈現炎症反應者是一種良性表徵，其預後都是相當好的；此外，肝脂肪變性再加上肝細胞膨脹、纖維化或Mallory's hyaline（但較酒精性肝疾病少見）變病時，經五年定期追蹤檢查其中有四分之一罹患者呈現纖維化病變，而15%罹患者則會衍生肝硬化（圖二）；因此，對於某些高危險群可建議其接受肝切片組織病理切片檢查，其中包括年齡大於45歲、病態肥胖者、II型糖尿病以及高三酸甘油脂血症罹患者。
基本上，NAFLD與AFLD在病理學上有極大相似之處；因此，兩者的鑑別診斷依據則有賴於飲酒史的詢問了。
治療
目前來說，NAFLD尚無特定療效的理想治療藥物，其治療方針主要是糾正潛在的危險因子以及使用藥物控制慢性疾病的進展為主。
非藥物治療
事實上，NAFLD的治療首重於其潛在性致病原因的去除以及某些慢性疾病如糖尿病、肥胖以及高脂血症的控制，甚至停止服用某些致肝毒害的藥物；尤其肥胖者本身是罹患NASH的高危險群，因此對於某些過度肥胖的糖尿病罹患者，在採取低脂肪飲食以及服用降血糖藥物，大部份在體重減輕後，其肝功能都能恢復正常，甚至某些病理組織變化如脂肪變性、炎症反應或壞死也能得以改善，甚至纖維化的進行也會因而停止或緩解；再者，臨床醫師建議病態肥胖者宜採取漸進性溫及適宜的減重策略，並建議成年人每週減重不宜多於1-1.5公斤，而孩童則每週減重不宜多於0.5公斤，因為快速減重反而會使得肝脂肪變性加重，甚至原有NASH的纖維化變化亦會因而更加惡化。
因此，罹患者在日常生活中，制定適量合理的能量攝取、飲食結構的調整、持之以恆的有氧運動、糾正不良生活方式以及嗜好是很重要的；其中減少碳水化合物的攝取量（尤其果糖），更可降低血清三酸甘油脂濃度，並達到減重的目的。某些研究亦指出增加ω-3（omega-3）不飽和脂肪酸的攝取，可以改善胰島素抗性並抑制肝脂肪變性病變的進行。事實上，罹患個體更應遵守一般性的飲食規範，即其熱量攝取中的碳水化合物佔40-50%、蛋白質佔15-20%以及不飽和脂肪酸佔25-40；而每星期3-5次，每次20-30分鐘的中等或高強度的有氧運動，更可促進早日達到恢復理想體重的目的。
雖然，酒精本身及其代謝物對肝臟有著不等程度的傷害，但目前尚無研究文獻明確的數據指出致肝損傷的酒精攝取量，但罹患者還是儘量避免或減少長期大量酒精的攝取為妙。
藥物治療
或許某些臨床醫師會建議NAFLD合併肝功能異常者採取藥物治療，但其成效並未如預期的理想；而相較於相關體重減輕的策略，藥物治療本身的效果並不很彰顯。在臨床上，曾被使用過的藥物包括有胰島素促敏劑(insulin sensitizer)如Metformin（glucophage）(17)、rosiglitazone（avandia）、pioglitazone（actos）(18)，或抗氧化劑(anti-oxidant)如Vitamin E(17)、Vitamin C或合併使用，或肝庇護劑(hepatoprotectant如Silymarin)、降血脂肪劑（lipid-lowering agent）如gemfirozil以及抗甲型腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha如pentoxifylline)，甚至某些減肥藥如orlistat；上述藥物平均服用時間在三至十二個月之間不等，而以肝功能指數是否趨向正常值，或切片組織病理緩解做為療效評估的參考，但卻沒有一種藥物是令人特別振奮的。在筆者個人的臨床診治經驗中，選擇某些病態肥胖(BMI大於30)的重度脂肪肝並伴隨肝功能（ALT或γ-GT）異常及葡萄糖耐受不良的NAFLD個案，給與不同處方的胰島素促敏劑服用，並配合飲食規範以及持之以恆的運動要求，在每三個月的肝功能指數評估中，亦有部份個案呈現顯著的改善；而一旦病患肝功能恢復後，則停止藥物的治療，而建議其繼續採取控制熱量的攝取以及維持有恆運動的習慣。
根據文獻報導，某些併發肝臟未期的極少數NAFLD個案，不得已會接受肝臟移植手術，但術後在短期內亦會再次衍生脂肪肝，甚至快速進行入NASH的階段。
結語
在過去三、四十年前，絕大部份的臨床醫師都將FLD歸類於一種良性的肝疾病，而對FLD罹患者所做的治療及衛教工作也不很積極。近些年來，由於NAFLD盛行率有逐漸上升的趨勢，在臨床上亦觀察其中有為數不少的NAFLD罹患者被發現亦伴隨肝功能異常，甚至肝衰竭或併發肝硬化，其肝纖維化發生率高達20-25%，而約有1.5∼8.0%的病患最終會進展為典型的肝硬化症，極少數罹患者亦被發現最終衍生肝細胞癌。在台灣地區，由於近年來經濟的發展以及飲食習慣西化，使得NAFLD在一般人口群中亦不乏少見；因此，臨床醫師對NAFLD的診療工作亦應抱持著積極的態度。
在臨床上，隨著肥胖、糖尿病以及高血脂症盛行率的增加，NAFLD已成為常見的慢性肝疾病之一；因此，在所謂肝功能異常的罹患者（不排除青少年人口群）中，亦要考慮是否存有NAFLD診斷的可能性？此外，在臺灣地區的慢性肝炎還是以B型或C型病毒性肝炎為主，而這些慢性病毒性肝炎罹患者或許亦伴隨NAFLD的存在，是否會進一步對肝臟細胞有加成傷害的影響，甚至會導致慢性B型或C型病毒肝炎提前步入「纖維化」的階段？反之亦然？而NAFLD藥物治療的效應又如何？此外，根據流行病學的探討，近年來存有肝功能異常的供血者中，竟然有42-90%的個案被歸類屬於NAFLD？亦有相關報導指出NAFLD一旦步入NASH階段時，亦可不經過肝硬化階段而直接發展為肝癌(19)？甚至有些臨床醫師已將NASH由NAFLD疾病群中，獨立出為另一新興疾病？這些在在都是臨床醫師必須要加以體認的；所幸，絕大部份的NAFLD本身的組織病理學變化是可逆性的，而絕大部份罹患者並不一定要接受特定藥物的治療；在臨床上，倘若對NAFLD的致病機轉有更多的瞭解，則必然可以減少NAFLD本身步入NASH的肝細胞加成傷害的階段（20）。
（註一）基本上，酒精緻肝傷害的飲用量，因性別及個體體質而異，國外學者則以男性每日飲用20-40公克以上，而女性每日飲用20公克以上的純酒精量，定為致肝細胞傷害的最低劑量；換言之，若飲酒量小於上述飲用量，並不至於導致個體的肝傷害。
參考文獻
1.Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-2474.
2.Schaffner F, Thaler H: Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis 1986; 8: 283-298.
3.Clark JM, Diehl AM: Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003; 289: 300-304.
4.Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-438.
5.Tominaga K, Kurata JH, Chen YK, et al.: Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity. Dig Dis Sci 1995; 40: 2002–2009.
6.Day CP, James OFW: Steatohepatitis: a tale of two ‘hits’? Gastroenterology 1998; 114: 842-845.
7.Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, et al.: Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001; 120: 1183-1192.
8.Leclercq IA, Farrell GC, Field J, et al.: CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Invest 2000; 105: 1067-1075.
9.PubMed譚健民： 糖尿病性脂肪肝形成的機制—亦談脂肪肝的纖維化. 臺北市醫師公會會刊 2007; 51: 43-46.
10.Angulo P, Lindor KD: Insulin resistance and mitochondrial abnormalities in NASH. A cool look into a burning issue. Gastroenterology 2001; 120: 1281–1285.
11.McClain CJ, Barve S, Deaciuc I, et al.: Cytokines in alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1999; 19: 205-219.
12.Diehl AM, Li ZP, Lin HZ, et al.: Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2005; 54: 303-306.
13.Angulo P: Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-1231.
14.Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, et al.: The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 8: 48-149.
15.譚健民、吳昭新： 脂肪肝之超音波影像診斷. 台灣醫誌1986; 85; 45-53.
16.Brunt EM: Nonalcoholic steatohepatitis: pathologic features and differential diagnosis. Semin Diagn Pathol 2005; 22: 330-338.
17.Angulo P, Lindor KD: Treatment of non-alcoholic fatty liver: present and emerging therapies. Sem Liver Dis 2001; 21: 81–88.
18.Contos MJ, Cales W, Sterling RK, et al.: Development of non-alcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl 2001; 7: 363–373.
19.Shimada M, Hashimoto E, Taniai M, et al.: Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2002; 37: 154-160.
20.Day CP: Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we now and where are we going? Gut 2002; 50: 585-588.
(本文將刊載於台灣醫界雜誌2008年第51卷，第7期)
（本文著作權歸 譚健民醫師所有）
宏恩醫院家庭醫學科 譚健民醫師小檔案
作者簡介：
宏恩醫院家庭醫學科主任
中心診所醫院家醫科主任
中華民國旅行業經理人協會首席醫療顧問
三商美邦人壽北區部 首席醫療顧問
KingNet國家網路醫院線上諮詢醫師
家庭醫學科﹝著重於臨床預防保健規劃工作﹞
旅遊醫學科﹝旅遊前的健康規劃﹞
老年醫學科﹝成年人慢性病的診治﹞
肝膽胃腸科﹝肝膽胃腸疾病如肝炎、肝硬化、消化性潰瘍﹞
保險醫學科﹝協同壽險從業員提供壽險客戶實質的家庭醫師服務的觀念﹞
譚健民醫師﹝醫療服務網棧 www.98.to/tamkm﹞
本文作者：財團法人宏恩綜合醫院 譚健民
