B型肝炎病毒和肝癌之風險

1 9 6 5 年美國B a r u c h S . B l u m b e r g 教授( 圖一) , 發現了澳洲抗原( A u s t r a l i aantigen),後來此抗原被證實為B型肝炎表面抗原(HBsAg)。Blumberg教授因為此發現以及他後續有關B型肝炎病毒傳播機轉的研究,於1976年榮獲諾貝爾獎(Nobel Prize)。在諾貝爾獎網頁上他提到小學時期用許多時間浸潤於學習基督教聖經裡之推論,後來他們才體驗到其深遠之影響。有了B型肝炎病毒感染血液中的標記,使相關疾病的研究突飛猛進。台大醫學院陳定信教授於1973年,發現於一般人中有此一抗原存在的佔有16%,而於慢性肝炎患者中卻佔了90%,也證實國人的慢性肝炎主要由B型肝炎引起。

病例對照研究法(case-control study)(Tong et al, 1971)及世代研究法(cohortstudy) (Beasley et al, 1981)同時發現B型肝炎是肝癌之主要危險因子之一。而那些病毒因子與肝癌的產生最有關係,一直是研究者很關注的問題。B型肝炎病毒之e-抗原(HBeAg)是病毒複製之指標。從臨床觀察發現肝癌病患之B型肝炎病毒之e-抗原陰性率較無症狀帶原者或慢性肝炎者高(Liaw et al,1984)。肝癌之產生是否與e-抗原(HBeAg)陰轉(e-seroconversion)或e-抗原陰性有關?然而e-抗原陰轉多在20 至 40歲之間發生(Chu et al, 2004),換言之年齡大的B型肝炎患者其e-抗原多數已陰轉。肝癌多發生於年紀大的患者,年齡是肝癌發生之危險因子之一,所以是否年齡才是主要之影響因素?或者e-抗原之陰轉或e-抗原陰性於肝癌發生之影響反而更大呢?

病例對照研究法(case-control study)(Chen et al, 1991)及世代研究法(cohortstudy) (Yang et al, 2002)同時發現e-抗原陽性才是肝癌發生之危險因子。以社區為基礎之病例對照研究,收納了200位肝癌患者及200位健康的對照者,發現若將「B型肝炎病毒之表面抗原(HBsAg)陰性及e-抗原陰性」之相對危險性訂為1,則「表面抗原陽性及e-抗原陰性」之相對危險性為17,而「表面抗原陽性及e-抗原陽性」之相對危險性則高達58。也是以社區為基礎之世代研究,從1984年至1992年從7個鄉鎮收集了2,361位B型肝炎表面抗原帶原者及9,532位非帶原者,然後追蹤至2000年發現,有111位肝癌患者,若以「B型肝炎表面抗原陰性及e-抗原陰性」之調整後相對危險性(adjusted relative risk)訂為1,則「表面抗原陽性及e-抗原陰性」者為9.6,而「表面抗原陽性及e-抗原陽性」者高達60.2,後兩者之相對危險性以年齡、C型肝炎抗體(anti-HCV)、抽煙及喝酒因子調整後都達到統計學上之顯著差異。

由B型肝炎病毒感染的自然病史來看,以垂直感染為傳染途徑者,首先為宿主免疫耐受期,直到青少年時期才進入免疫清除期,後者之表現為不同程度及頻率的肝炎急性發作,此肝炎發作受到宿主免疫反應之影響(圖二),臨床上可以測到丙氨酸轉氨(alanineaminotransferase, ALT)的上升,此丙氨酸轉氨上升的程度及頻率與B型肝炎病毒感染長期的預後有關,那麼丙氨酸轉氨的正常或升高是否與肝癌之發生有關? 上面所提以社區為基礎之世代研究所得資料(Chenet al, 2002),經過進一步分析顯示,以「B型肝炎表面抗原陰性、e-抗原陰性及丙氨酸轉氨正常」之調整後相對危險性定為1,則「表面抗原陽性、e-抗原陰性及丙氨酸轉氨正常」者為10.3,而「表面抗原陽性、e-抗原陽性及丙氨酸轉氨正常」者高達61.3,「表面抗原陰性、e-抗原陰性及丙氨酸轉氨酶升高」者為5.4,「表面抗原陽性、e-抗原陰性及丙氨酸轉氨升高」者為29.3,而「表面抗原陽性、e-抗原陽性及丙氨酸轉氨升高」者高達109.0,後五者之相對危險性以年齡、C型肝炎抗體(anti-HCV)、抽煙及喝酒因子調整後都達到統計學上之顯著差異。此發現顯示丙氨酸轉氨亦是肝癌發生之危險因子。

因著分子生物學的進步,使我們可以直接測定血液中B型肝炎病毒複製的數量,亦可測量病毒複製過程之中間產物(圖三),有別於過去只能測定人體對B型肝炎病毒之免疫反應的結果:抗原及抗體。一項以醫院為基礎之嵌入型病例對照研究法(hospital-basednested case-control study)(Yu et al,2005),從1988年到1992年收集了4,841位男性B型肝炎表面抗原陽性者,追蹤14年後,診斷出154位肝癌病患,每位肝癌患者找出三位年齡相似的對照者,進行分析後發現:將濃度低於2.76 log copies/mL的病毒去氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, HBVDNA)之調整後勝算比(adjusted odds ratio)定為1,則當濃度於3.62 – 4.22 log copies/mL的病毒去氧核糖核酸之調整後勝算比為1.07,而濃度於4.23 – 4.90 log copies/mL者為2.54,濃度於4.91 – 5.9 log copies/mL者為2.44,而濃度於5.91 – 10.81 logcopies/mL的調整後勝算比高達7.26。

另一項前瞻性世代研究法(prospectivecohort study)(Chen et al, 2006)針對3,653位B型肝炎表面抗原陽性及C型肝炎抗體陰性者進行研究,經平均11.4年追蹤,發生164位肝癌患者,其中丙氨酸轉氨皰升高之多變項調整後風險比(multivariate-adjustedhazard ratio)為1.1,e-抗原陽性之多變項調整後風險比為2.6,肝硬化之多變項調整後風險比為9.1,若以病毒去氧核糖核酸濃度低於300 copies/mL之多變項調整後風險比定為1時,則濃度於300 – 9,999 copies/mL者為1.1,濃度於10,000 – 99,999 copies/mL者為2.3,濃度於100,000 - 999,999 copies/mL者為6.6,濃度大於1,000,000 copies/mL者為6.1。參與此研究的對象中,有2,925位為e-抗原陰性,丙氨酸轉氨.正常及無肝硬化者。這些已排除已知的肝癌危險因子之帶原者,以「病毒去氧核糖核酸濃度低於300 copies/mL」之多變項調整後風險比為1時,則300 – 9,999 copies/mL者為1.4,10,000 – 99,999 copies/mL者為4.5,100,000 - 999,999 copies/mL者為11.3,大於1,000,000 copies/mL者高達17.7。以上之風險比經性別、年齡、抽煙及喝酒習慣、e-抗原、丙氨酸轉氨皰、加入此研究時有肝硬化及病毒去氧核糖核酸濃度之多變項調整,除了1左右之風險比外都達到統計學上之顯著差異。

上述嵌入型病例對照研究法及前瞻性世代研究法的結果都發現B型肝炎病毒去氧核糖核酸是肝癌發生之危險因子,後者還發現B型肝炎病毒去氧核糖核酸大於或等於10,000copies/mL是肝癌發生之有力的預測因子,而且是獨立於e-抗原、丙氨酸轉氨皰及肝硬化等因子之外。上面已經提到e-抗原及丙氨酸轉氨皰是肝癌發生之危險因子,肝硬化更是早已知的肝癌重要危險因子。而B型肝炎病毒去氧核糖核酸確能獨立於這些已知的因子,當其每毫升的血清濃度大於或等於一萬copies時,可預測肝癌之產生,可見B型肝炎病毒去氧核糖核酸之濃度對預測肝癌發生之重要性。

目前之B型肝炎病毒治療之藥物,不論是干擾素或口服抗病毒藥物都可以有效降低病毒之去氧核糖核酸。那麼是否為了降低肝癌之風險,只要病毒去氧核糖核酸濃度高者就立即給予藥物治療呢? 從上面提到的B型肝炎病毒感染之自然病史得知,在免疫清除期,人體的自然免疫功能試者清除此外來物,使病毒去氧核糖核酸濃度降低。此免疫清除期一般會持續到40歲左右,所以40歲後若丙氨酸轉氨皰正常而病毒去氧核糖核酸還是大於或等於10,000 copies/mL,可經肝切片檢查評估肝內發炎情形後,再考慮治療。目前不建議提早給予藥物治療之另外原因,是現有世面上的藥物各有其缺點。一方面長期療效還不是很理想,另一方面為產生抗藥性病毒的問題或長期安全性仍有待評估,特別是目前之口服抗病毒藥物可能需要終生服用。

結論
B型肝炎及其相關之肝癌是我國之國病。B型肝炎是肝癌之主要危險因子之一,而B型肝炎病毒複製量之高低可預測肝癌之產生。e-抗原是常用的病毒複製之指標,而目前透過分子生物學之方法可以直接測定病毒複製之濃度,此病毒去氧核糖核酸之濃度可以成為肝癌的獨立預測因子。使用藥物來抑制病毒去氧核糖核酸之前,必須先評估肝臟發炎之程度。
本文作者:國泰綜合醫院肝臟中心主治醫師/黃奕文

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